Nectin-4：免疫球蛋白IgSF家族新靶点，推动多种肿瘤靶向药物临床转化！
日期：2024-08-02 16:40:35
Nectin-4作为一种新发现的肿瘤标志物，已在多种肿瘤患者的血清和组织中检测到，并证实其表达增强了恶性肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭能力。Nectin-4对十多种癌症具有显著影响，早在2019年，靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADCs）在癌症治疗领域取得了重要进展，特别是Enfortumab Vedotin的问世并获得FDA批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，标志着Nectin-4作为治疗靶标的重大突破。随着科学研究的深入，Nectin-4作为恶性肿瘤生物标志物的地位日益稳固，同时展现出巨大的治疗潜力。未来，作为免疫球蛋白IgSF家族的一员，对Nectin-4与癌症互动机制的进一步研究，将推动更多创新药物的研发!
1. 什么是Nectin-4？
1.1 Nectin-4的结构
Nectin cell adhesion molecule 4（Nectin-4）是一种免疫球蛋白样分子，属于Nectin成员（还包括NECTIN-1、NECTIN-2和NECTIN-3）。此外，Nectin-4与脊髓灰质炎病毒受体（PVR/CD155）同源，也被称作脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白PVRL4。Nectin-4作为免疫球蛋白超家族（IgSF）的一员，其分子量约为55.5 kDa，510个氨基酸构建而成，展示出特有的三结构域架构：蛋白的N端携带信号肽，引导其合成与定位；三个免疫球蛋白样胞外结构域，这些结构域促进细胞表面的相互识别与粘连；一个跨膜区，将胞外结构与胞内环境连接；以及C端含afadin结合基序的胞内结构域，使Nectin-4能与afadin蛋白特异结合，促进细胞间的粘附，影响细胞骨架组织及信号传导（图1） [1-2]。
图1. Nectin-4的结构 [1]
1.2 Nectin-4的表达和功能
Nectin-4在细胞与细胞之间的粘附中扮演着关键角色。Nectin-4的三个免疫球蛋白（Ig）样结构域使其在多种生理过程中发挥作用，包括细胞粘附、信号转导和细胞骨架的组织。与其它Nectins不同的是，Nectin-4在胚胎和胎盘组织中特异性地丰富表达，而在成年组织中的表达则显著下降。一项研究揭示Nectin4可能是TIGIT的新型配体，并证明针对Nectin4的特异性抗体可增强体外和体内肿瘤细胞的杀伤。Nectin4还被鉴定为麻疹病毒属成员的上皮受体，可能用于特异性靶向、感染和破坏表达Nectin-4/PVRL4的肿瘤。此外，越来越多的研究提示，NECTIN-4/Nectin-4的异常表达和活性可能促进肿瘤细胞的生长、扩散和转移，成为抗肿瘤治疗的潜力靶标 [3-4]。
2. Nectin-4相关的信号机制
2.1 Nectin-4相关的细胞分子机制
Nectin-4是一种在肿瘤发展中扮演重要角色的蛋白质，它通过调控PI3K/AKT信号通路参与多种肿瘤进程。在缺氧环境下，Nectin-4的细胞外部分脱落成为可溶性形式，与内皮细胞上的整合素β4结合，激活Src、PI3K、Akt和eNOS等分子，促进血管生成，此过程涉及NO的生成。例如，在乳腺癌中，Nectin-4与ERBB2协同作用，激活PI3K/AKT通路，促进DNA合成；同时，可溶性Nectin-4能通过PI3K/AKT轴激活Wnt/β-catenin信号，促进乳腺癌细胞增殖和转移；Nectin-4还能激活PI3K/AKT/NF-κB通路，推动骨肉瘤发展；并通过激活Rac1，促进胃癌和胆囊癌的进展（图2） [5]。
Nectin-4不仅作用于PI3K/AKT通路，还影响其他信号途径。它与催乳素受体通过JAK2-STAT5a通路相互作用，对前列腺癌的生长有重要作用。Nectin-4还能加强p95-ErbB2引发的JAK-STAT3信号，并与之共同调控SOX2基因，促进乳腺癌细胞的增殖。此外，Nectin-4通过调控CXCR4/CXCL12-LYVE-1轴，促进肿瘤相关的淋巴管生成和淋巴转移。一项研究还表明Nectin-4可以调节细胞间粘附、重塑肌动蛋白细胞骨架、触发上皮间充质转化EMT，并最终导致远处器官的肿瘤发展。这些发现揭示了Nectin-4在肿瘤细胞生物学中的广泛作用，为癌症治疗提供了潜在的新靶点和策略 [6-8]。
图2. Nectin-4通过调控PI3K/AKT信号通路参与多种肿瘤进程 [5]
2.2 Nectin-4相关的药物研究机制
首个针对Nectin-4的ADC药物（恩诺单抗，Enfortumab Vedotin-ejfv，以下简称EV）已获批用于治疗尿路上皮癌。研究表明，EV是由蛋白酶依赖性的连接子绑定微管相关抑制剂（MMAE）与抗Nectin-4单克隆抗体（AGS-22M6）成的复合物。当EV与癌细胞表面的Nectin-4蛋白结合时，触发内吞作用，使得EV和Nectin-4形成的复合物进入细胞内部。进入细胞后，不同的酶对EV复合物进行部分水解。最终，EV被运送到溶酶体，在溶酶体内的酸性环境下被完全分解，从而释放MMAE。MMAE阻止微管聚合，进而分裂受到抑制，导致细胞凋亡。在临床前研究中，EV显著抑制了人膀胱癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。这些研究结果，进一步推动了靶向Nectin-4的药物在临床研究中的转化（图3） [5]。
图3. 靶向Nectin-4的药物抑制肿瘤细胞的过程 [5]
3. Nectin-4和疾病相关的研究
近年来Nectin-4因其在多种癌症类型中异常过表达而受到关注，包括甲状腺癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、乳腺癌、皮肤癌、结直肠癌等，并与恶性肿瘤的诊断、治疗、预后等显著相关。正如前面提到的，靶向Nectin-4的ADC已被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。鉴于其在癌症中的作用，Nectin-4不仅成为诊断和预后的生物标志物，也成为极具前景的肿瘤研究靶点 [9]！
在消化系统癌症中，以结直肠癌为例，Nectin-4不仅作为关键的生物标志物，还通过与整合素β1的相互作用，促进血管生成，对患者预后产生负面影响，并与对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性相关。研究发现，通过基因沉默技术下调Nectin-4的表达，展示出治疗结直肠癌的可能性 [10]。在食道癌中，Nectin-4的高表达与较短的患者生存期相关，同时在细胞层面增强了食道癌细胞的活力和迁移能力 [11]。对于胃癌，Nectin-4的表达水平与不同的TNM分期紧密相关 [12]。而在胆囊癌中，Nectin-4通过同一信号通路介导Rac1的激活，促进肿瘤的生长、增殖和转移 [13]。
在生殖系统癌症中，Nectin-4同样扮演着重要角色。宫颈癌中，Nectin-4可能参与转移性肿瘤的5-FU耐药机制，其特定结构域影响血管生成和DNA修复过程 [14]。在卵巢癌中，Nectin-4的高表达与疾病的发生、发展及球状体形成密切相关，进而影响化疗的效果 [15]。在呼吸系统肿瘤，如肺癌中，Nectin-4浓度的升高与生存期缩短、肿瘤侵袭性和易转移性增加相关，表明其在肺癌早期诊断中的潜在价值 [16]。
泌尿系统肿瘤，尤其是尿路上皮癌，Nectin-4的高表达与不良预后因素如较高的癌症死亡率、淋巴血管浸润和高级别肿瘤紧密相关 [17]。Nectin-4还与多种其他癌症类型有直接联系，比如乳腺癌 [18]、肝癌 [19]、头颈部癌 [20]、甲状腺癌 [20]、黑色素瘤 [22]和皮肤鳞状细胞癌 [23]。它在乳腺癌中可作为血清标记物，在皮肤鳞状细胞癌中作为生物标志物，以及在黑色素瘤中与AKT/PI3K信号通路的调控密切相关，这些发现共同强调了Nectin-4在癌症研究和治疗策略制定中的核心地位。
4. Nectin-4的临床研究前景
目前，针对Nectin-4这一靶点的药物研发中，只有Padcev（Enfortumab Vedotin）获得FDA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。Padcev的成功上市证明了NECTIN-4作为药物靶点的可行性及其潜在的临床价值。目前，Nectin-4不仅在尿路上皮癌中显示出重要的治疗潜力，而且在多种其他癌症类型中也被认为具有重要的临床意义。令人期待的是，已有越来越多的研药物正向临床前和临床1期阶段迈进，这表明NECTIN-4靶点药物研发活动较为活跃。为促进更多NECTIN-4靶向药物成功上市，需要进一步增加研发投入，优化研发流程，提高成功率。大型制药公司如Merck & Co., Inc.通常专注于临床后期开发，而小型及中型生物技术公司如BioAtla, Inc.和Elpis Biopharmaceuticals Corp.更多地参与早期临床前研究。未来，随着更多临床试验的展开和深入，预计将有更多基于Nectin-4的靶向药物进入临床2/3期试验，这将加速药物的开发和上市进程。
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华美CUSABIO蛋白Nectin-4
Recombinant Human Nectin-4 (NECTIN4), partial (Active) Code: CSB-MP822274HU
Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE.
Immobilized NECTIN4 at 2 μg/ml can bind anti-NECTIN4 antibody (CSB-RA822274A0HU) (enfortumab vedotin-like). The EC50 is 0.6029-0.7837 ng/mL.
华美CUSABIO抗体Nectin-4
NECTIN4 Recombinant Monoclonal Antibody (ELISA) (CSB-RA822274A0HU)
NECTIN4 Antibody (ELISA, WB, IHC, IF) (CSB-PA822274LA01HU)
NECTIN4 Antibody, HRP conjugated (ELISA) (CSB-PA822274LB01HU)
NECTIN4 Antibody, FITC conjugated (CSB-PA822274LC01HU)
NECTIN4 Antibody, Biotin conjugated (ELISA) (CSB-PA822274LD01HU)
参考文献：
[1] Chatterjee, Subhajit, Saptarshi Sinha, and Chanakya Nath Kundu. "Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): a potential target for cancer therapy." European Journal of Pharmacology 911 (2021): 174516.
[2] Hashimoto, Hiroki, et al. "Nectin-4: A novel therapeutic target for skin cancers." Current Treatment Options in Oncology 23.4 (2022): 578-593.
[3] Cabaud, Olivier, et al. "Overcoming Resistance to Anti–Nectin-4 Antibody-Drug Conjugate." Molecular Cancer Therapeutics 21.7 (2022): 1227-1235.
[4] Challita-Eid, Pia M., et al. "Enfortumab vedotin antibody–drug conjugate targeting nectin-4 is a highly potent therapeutic agent in multiple preclinical cancer models." Cancer research 76.10 (2016): 3003-3013.
[5] Li, Kaiyue, et al. "Therapeutic prospects of nectin-4 in cancer: applications and value." Frontiers in Oncology 14 (2024): 1354543.
[6] Kedashiro, Shin, et al. "Nectin-4 and p95-ErbB2 cooperatively regulate Hippo signaling-dependent SOX2 gene expression, enhancing anchorage-independent T47D cell proliferation." Scientific Reports 11.1 (2021): 7344.
[7] Sethy, Chinmayee, et al. "Nectin-4 promotes lymphangiogenesis and lymphatic metastasis in breast cancer by regulating CXCR4-LYVE-1 axis." Vascular Pharmacology 140 (2021): 106865.
[8] Chatterjee, Subhajit, Saptarshi Sinha, and Chanakya Nath Kundu. "Nectin cell adhesion molecule-4 (NECTIN-4): a potential target for cancer therapy." European Journal of Pharmacology 911 (2021): 174516.
[9] Liu, Yongheng, et al. "Role of Nectin‑4 protein in cancer." International Journal of Oncology 59.5 (2021): 1-14.
[10] Zhang, Jinxiu, et al. "Upregulation of nectin‑4 is associated with ITGB1 and vasculogenic mimicry and may serve as a predictor of poor prognosis in colorectal cancer." Oncology Letters 18.2 (2019): 1163-1170.
[11] Deng, Haifeng, et al. "Over-expression of Nectin-4 promotes progression of esophageal cancer and correlates with poor prognosis of the patients." Cancer Cell International 19 (2019): 1-13.
[12] Zhang, Yan, et al. "High expression of Nectin-4 is associated with unfavorable prognosis in gastric cancer." Oncology letters 15.6 (2018): 8789-8795.
[13] Zhang, Yijian, et al. "A novel PI3K/AKT signaling axis mediates Nectin-4-induced gallbladder cancer cell proliferation, metastasis and tumor growth." Cancer letters 375.1 (2016): 179-189.
[14] Chatterjee, Subhajit, and Chanakya Nath Kundu. "Nanoformulated quinacrine regulates NECTIN-4 domain specific functions in cervical cancer stem cells." European Journal of Pharmacology 883 (2020): 173308.
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[18] Fabre-Lafay, Stéphanie, et al. "Nectin-4 is a new histological and serological tumor associated marker for breast cancer." BMC cancer 7 (2007): 1-16.
[19] Ma, Jie, et al. "Expression and clinical significance of Nectin-4 in hepatocellular carcinoma." OncoTargets and therapy (2016): 183-190.
[20] Sanders, Christine, et al. "Nectin-4 is widely expressed in head and neck squamous cell carcinoma." Oncotarget 13 (2022): 1166.
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[22] Tanaka, Yuka, et al. "NECTIN4: A novel therapeutic target for melanoma." International journal of molecular sciences 22.2 (2021): 976.
[23] Tanaka, Yuka, et al. "Nectin cell adhesion molecule 4 (NECTIN4) expression in cutaneous squamous cell carcinoma: a new therapeutic target?." Biomedicines 9.4 (2021): 355.
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