TIGIT 靶点突破：多项重磅研究为癌症治疗带来新希望

1. TIGIT简介

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一种重要的免疫检查点分子，具有一个免疫球蛋白样域和一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），属于免疫球蛋白超家族。TIGIT 在 NK 细胞、T细胞和树突状细胞（DCs）上表达，TIGIT的主要功能是通过与其配体CD155和CD112的相互作用来传递抑制信号，抑制T细胞和NK细胞的活化和效应功能，减少炎症反应和免疫应答，同时帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。通过阻断TIGIT与其配体的结合，可以恢复或增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，从而提高免疫治疗的效果。因此，TIGIT成为了癌症免疫治疗的一个新兴靶点 ^[1]。

2. TIGIT作为免疫检查点受体的作用机制

TIGIT是一种在活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的重要免疫检查点受体。如前所述，TIGIT通过与肿瘤细胞及被感染细胞表面的配体（如CD155、CD112）结合，传递抑制信号，从而抑制T细胞和NK细胞的功能，促进肿瘤的免疫逃逸。在癌症免疫循环中，TIGIT通过多个机制发挥作用：它抑制NK细胞的杀伤活性，降低肿瘤细胞的死亡和抗原释放；其次，影响树突状细胞（DC）的功能，减少T细胞的初始激活；以及直接抑制特异性CD8+ T细胞的效应功能。此外，表达TIGIT的调节性T细胞（Tregs）进一步增强了这种抑制作用。由于TIGIT的高表达与肿瘤患者的不良预后相关，靶向TIGIT的抗体正在成为癌症免疫治疗的新策略，通过阻断其与配体的结合，可以增强NK细胞和CD8+ T细胞的活性，提高抗肿瘤免疫应答 （图1）^[2-4]。

图1. 癌症免疫循环中，TIGIT通过多个机制发挥作用 ^[7]

3. TIGIT和多种疾病密切相关（癌症、自身免疫性疾病、慢性病毒感染）

3.1 癌症

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TIGIT的表达水平与肿瘤预后紧密相关，这一点在多项研究中得到了证实。TIGIT作为一种免疫检查点分子，在调节适应性和固有免疫方面起着关键作用。研究发现，NSCLC患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中TIGIT的表达水平明显高于健康对照组，且其mRNA的上调速度超过PD-1，这表明TIGIT可能在NSCLC的免疫逃逸中起到更为重要的作用。此外，TIGIT的高表达在肾细胞癌、黑色素瘤、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤、胃癌和胃食管交界处癌以及头颈部鳞状细胞癌等多种癌症中也与患者的预后相关。这些发现提示TIGIT在多种癌症中的表达模式和临床意义正受到广泛关注，并可能成为未来癌症治疗的重要靶点 ^[5-9]。

3.2 自身免疫性疾病

在系统性红斑狼疮（SLE）、自身免疫性肝炎（AIH）等多种自身免疫性疾病中，研究发现TIGIT的高表达与病情活动度呈负相关，这表明TIGIT可能在这些疾病中抑制自我反应性T细胞的活性，维持免疫耐受。此外，针对TIGIT的治疗策略正在积极探索。通过使用TIGIT抑制剂，可以恢复Tregs的功能，从而改善自身免疫性疾病的症状。例如，在狼疮小鼠模型中，应用TIGIT-Ig融合蛋白能够延迟蛋白尿的发生，并显著降低自身抗体水平，提高小鼠存活率。这些结果表明，靶向TIGIT不仅可以增强机体对自我抗原的耐受，还可能为治疗自身免疫性疾病提供新的视角 ^[10-11]。

3.3 慢性病毒感染

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球范围内严重影响人类健康的疾病之一，其慢性化过程与宿主免疫系统的复杂相互作用密切相关。研究显示，持续的HBV感染会改变天然免疫细胞和获得性免疫细胞表面受体的表达，导致多种免疫紊乱，从而使病毒能够逃避免疫监视并维持感染状态。特别是抑制性受体TIGIT的上调，被认为是导致患者免疫功能紊乱的主要因素之一。TIGIT在自然杀伤细胞（NK细胞）和T淋巴细胞中高水平表达，其作用是抑制这些免疫细胞的活性，进而降低对HBV的清除能力。因此，阻断TIGIT可能有助于恢复患者的免疫功能，提高抗病毒反应 ^[12-13]。

4. 药物研究进展

TIGIT作为免疫治疗靶点，已有超过100款临床在研，药物类型包括单抗、双抗、化药和融合蛋白等，主要应用于癌症疾病治疗。其中，已有近40款针对TIGIT的单抗和超过10款含TIGIT靶点的双抗进入临床三期或二期试验（表1）。这些药物主要通过阻断TIGIT与其配体CD155和CD112等的信号通路来促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，从而增强免疫系统对癌症的攻击能力。其中，多种靶向 TIGIT 或/和 PD-1/PD-L1 共抑制的新药或联合治疗策略正在吸引罗氏、默沙东、BMS等国际制药公司的关注。这些临床试验主要分为三种类型：1）同时给予抗 TIGIT 和抗 PD-1/PD-L1 药物（例如，Tiragolumab 加 Atezolizumab）；2）抗 TIGIT 和抗 PD-1/PD-L1 药物的联合制剂（例如，Domvanalimab 和 Zimberelimab（DZ 组合）；MK-7684 A，pembrolizumab 和 vibostolimab 的联合制剂）；3）结合 TIGIT 和 PD-1/PD-L1 的双特异性抗体（如AZD 2936， IBI321）。这些联合疗法的积极结果将加速相关药物的研发和临床试验进程。随着国内外对TIGIT在免疫反应调节中作用的进一步研究，将有助于优化治疗策略，扩展更多癌症等疾病类型，为全球患者带来更有效的治疗方案！

表1：TIGIT临床部分在研药物

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FACS assay shows that Human TIGIT can bind to 293F cell overexpressing human CD155.