前沿靶点速递：每周医学研究精选（十）
日期：2024-08-29 17:05:32
靶点：PTBP3
应用：胆囊癌研究靶点
来源：PTBP3 Mediates IL-18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer. Advanced Science (2024).
上海交通大学医学院附属新华医院龚伟教授团队在《Advanced Science》上发表的研究，揭示了胆囊癌中PTBP3促进IL-18外显子跳跃，产生肿瘤特异表达的ΔIL-18，从而失去其原有的激活CTL及抑制肿瘤功能，促进胆囊癌免疫逃逸。该研究发现，ΔIL-18能够通过降低CD8+T细胞中FBXO38的转录水平，减少PD-1的泛素化降解，进而促进胆囊癌的免疫逃逸。此外，研究人员还开发了针对IL-18外显子跳跃的寡核苷酸药物ASOs，其中ASO4能够加强抗PD-1药物的疗效，为胆囊癌免疫治疗提供了新的策略。
靶点：TRIM55
应用：心肌病研究
来源：TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway. JACC: Basic to Translational Science (2024).
北部战区总医院韩雅玲院士团队在《JACC：Basic to Translational Science》上发表的研究揭示了Trim55在心肌梗死后心肌细胞凋亡中的作用机制。研究发现，心肌梗死后，Trim55的表达上调，通过抑制Nrf2/HO-1抗氧化通路，促进心肌细胞凋亡，加剧心脏损伤。实验显示，敲除Trim55的小鼠心肌梗死后的心脏功能得到改善，而Trim55过表达则加重心肌损伤。此外，HO-1的过表达能够挽救由Trim55引起的心肌细胞凋亡增加。这项研究为心肌梗死的临床防治提供了新的治疗靶点和策略，有望开发出预防心肌细胞凋亡的新方法。研究由布雨鑫硕士和刘艳霞主任共同完成，得到了国家自然科学基金等项目的支持。和元生物为该研究提供了实验所需的AAV/ADV载体，助力心血管病基础研究。
靶点：PGK1
应用：肿瘤研究靶点
来源：Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle. Nature Communications (2024).
西湖实验室的杨传真与首都医科大学附属北京佑安医院肝病研究所的李兵辉团队在《Nature Communications》上发表的研究揭示了乏氧环境下PGK1蛋白巴豆酰化修饰水平下降促进肿瘤发展的新机制。研究发现，在乏氧条件下，转录因子HIF-1α表达上调，促进ECHS1的表达，ECHS1通过降低细胞内巴豆酰辅酶A的水平导致PGK1巴豆酰化修饰下降。PGK1巴豆酰化修饰的降低并不影响其代谢酶活性，但通过增强PDHK1与PDH的相互作用，抑制线粒体丙酮酸代谢，促进乳酸产生，从而推动肿瘤进展。此外，临床样本分析显示PGK1 K131cr在肿瘤组织中的表达水平低于正常乳腺组织，且其低表达与乳腺癌患者较差的预后相关。这项研究不仅为理解肿瘤代谢重编程提供了新的视角，也为肿瘤的诊疗提供了潜在的新策略。
靶点：T3
应用：脑肿瘤髓母细胞瘤研究
来源：Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells. Cancer Cell (2024).
杨增杰教授团队在《Cancer Cell》上发表的研究提出了一种新的治疗儿童脑肿瘤髓母细胞瘤（MB）的策略，即利用甲状腺激素（T3）促进肿瘤细胞终末分化来抑制肿瘤进展。研究发现，T3能够诱导MB肿瘤细胞退出细胞增殖周期，实现终末分化，从而减少肿瘤形成潜力。研究揭示了T3通过影响甲状腺激素核受体TRα1与EZH2的相互作用，逆转了EZH2对NeuroD1转录的抑制，进而促进MB肿瘤细胞的终末分化。T3的治疗效果不仅限于SHH-MB，对Group3-MB也有效，显示了其在不同MB亚型中的广泛应用潜力。这项研究不仅为T3作为MB治疗手段提供了理论依据和实验基础，也为基于促进肿瘤细胞分化的治疗策略提供了新思路，有望开发出更有效且毒性更低的治疗方法，改善MB患者的生活质量和生存率。
靶点：NPM1
应用：炎症性肠病及结直肠癌研究
来源：Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity. Nature Immunology (2024).
中国科学院苏州生物医学工程技术研究所孙敏轩团队在《自然-免疫学》上发表研究成果，揭示了炎症性肠病和结直肠癌的新机制。研究发现，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中的驱动分子核磷蛋白（NPM1）在炎症性肠病和结直肠癌的发生发展中起着关键作用。NPM1通过调节3型固有淋巴细胞线粒体功能，影响肠道稳态的调控。这项研究不仅为炎症性肠病及其与骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联系提供了新的理论基础，还为炎症性肠病和结直肠癌的预后标志物及免疫治疗提供了新的靶点。
靶点：XPR1
应用：原发性家族性脑钙化和肾范可尼综合征
来源：Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism. Nature (2024).
姜道华团队在《Nature》杂志上发表的研究成果揭示了磷酸转运蛋白XPR1的转运和调控机制。XPR1是人体内唯一已知的磷酸盐外排转运蛋白，对维持生物体内无机磷酸盐（Pi）平衡至关重要。磷酸盐是所有生命体必需的常量营养元素，参与物质合成、呼吸作用、光合作用、能量转换和信号传导等多种生理过程。XPR1的功能异常与原发性家族性脑钙化和肾范可尼综合征等神经系统疾病密切相关。该蛋白包含一个可溶的SPX结构域和一个跨膜结构域，其中SPX结构域作为多磷酸肌醇（InsPP）的传感器，通过监测细胞内InsPP的浓度来调控磷酸盐的外排活性。这项研究不仅增进了我们对XPR1功能及其在疾病中作用的理解，也为开发相关疾病，如原发性家族性脑钙化和肾范可尼综合征等病的治疗策略提供了新的视角。
靶点：GPX4
应用：肠炎相关疾病
来源：Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis. Cell Reports (2024).
靶点：CARD14
应用：炎症性皮肤病研究
来源：Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease. Cell reports (2024).
辛辛那提大学医学院的科学家们在《Cell Reports》上发表的研究揭示了CARD14-MYC信号通路在维护皮肤屏障稳定中的关键作用。研究指出，CARD14蛋白与MYC蛋白的相互作用对于保持皮肤屏障的健康至关重要。当CARD14功能正常时，它能够激活NFκB构建抗微生物屏障，同时刺激MYC协助建立物理屏障。然而，CARD14蛋白的异常可能导致皮肤屏障功能削弱，与特应性皮炎（如湿疹）和银屑病等多种炎症性皮肤病的发展有关。此外，该信号通路的失衡还可能与过敏性疾病、哮喘、消化道疾病以及某些上皮源性癌症的发生有关。研究团队正在寻找能够安全调控CARD14-MYC路径的小分子药物，并探索其在癌症治疗中的潜在应用，这项研究不仅为皮肤病的治疗提供了新的视角，也为更广泛的医学领域开启了新的研究方向。
参考文献
1. Zhao, Cheng, et al. "PTBP3 Mediates IL‐18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer." Advanced Science (2024): 2406633.
2. Bu, Yuxin, et al. "TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway." JACC: Basic to Translational Science (2024).
3. Guo, Zihao, et al. "Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle." Nature Communications 15.1 (2024): 6915.
4. Yang, Yijun, et al. "Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells." Cancer Cell 42.8 (2024): 1434-1449.
5. Zhao, Rongchuan, et al. "Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity." Nature Immunology (2024): 1-15.
6. Yan, Rui, et al. "Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism." Nature (2024): 1-8.
7. Yan, Junjie, et al. "Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis." Cell Reports 43.8 (2024).
8. DeVore, Stanley B., et al. "Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease." Cell reports 43.8 (2024).
应用：胆囊癌研究靶点
来源：PTBP3 Mediates IL-18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer. Advanced Science (2024).
(图源：SETD2/hnRNPL 干扰 PTBP3 与 IL-18 pre-mRNA 的结合 [1])
上海交通大学医学院附属新华医院龚伟教授团队在《Advanced Science》上发表的研究，揭示了胆囊癌中PTBP3促进IL-18外显子跳跃，产生肿瘤特异表达的ΔIL-18，从而失去其原有的激活CTL及抑制肿瘤功能，促进胆囊癌免疫逃逸。该研究发现，ΔIL-18能够通过降低CD8+T细胞中FBXO38的转录水平，减少PD-1的泛素化降解，进而促进胆囊癌的免疫逃逸。此外，研究人员还开发了针对IL-18外显子跳跃的寡核苷酸药物ASOs，其中ASO4能够加强抗PD-1药物的疗效，为胆囊癌免疫治疗提供了新的策略。
靶点：TRIM55
应用：心肌病研究
来源：TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway. JACC: Basic to Translational Science (2024).
(图源：Trim55在心肌梗死后心肌细胞凋亡中的作用机制 [2])
北部战区总医院韩雅玲院士团队在《JACC：Basic to Translational Science》上发表的研究揭示了Trim55在心肌梗死后心肌细胞凋亡中的作用机制。研究发现，心肌梗死后，Trim55的表达上调，通过抑制Nrf2/HO-1抗氧化通路，促进心肌细胞凋亡，加剧心脏损伤。实验显示，敲除Trim55的小鼠心肌梗死后的心脏功能得到改善，而Trim55过表达则加重心肌损伤。此外，HO-1的过表达能够挽救由Trim55引起的心肌细胞凋亡增加。这项研究为心肌梗死的临床防治提供了新的治疗靶点和策略，有望开发出预防心肌细胞凋亡的新方法。研究由布雨鑫硕士和刘艳霞主任共同完成，得到了国家自然科学基金等项目的支持。和元生物为该研究提供了实验所需的AAV/ADV载体，助力心血管病基础研究。
靶点：PGK1
应用：肿瘤研究靶点
来源：Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle. Nature Communications (2024).
（图源：PGK1的K131位点与患者的不良预后相关 [3]）
西湖实验室的杨传真与首都医科大学附属北京佑安医院肝病研究所的李兵辉团队在《Nature Communications》上发表的研究揭示了乏氧环境下PGK1蛋白巴豆酰化修饰水平下降促进肿瘤发展的新机制。研究发现，在乏氧条件下，转录因子HIF-1α表达上调，促进ECHS1的表达，ECHS1通过降低细胞内巴豆酰辅酶A的水平导致PGK1巴豆酰化修饰下降。PGK1巴豆酰化修饰的降低并不影响其代谢酶活性，但通过增强PDHK1与PDH的相互作用，抑制线粒体丙酮酸代谢，促进乳酸产生，从而推动肿瘤进展。此外，临床样本分析显示PGK1 K131cr在肿瘤组织中的表达水平低于正常乳腺组织，且其低表达与乳腺癌患者较差的预后相关。这项研究不仅为理解肿瘤代谢重编程提供了新的视角，也为肿瘤的诊疗提供了潜在的新策略。
靶点：T3
应用：脑肿瘤髓母细胞瘤研究
来源：Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells. Cancer Cell (2024).
（图源：T3促进肿瘤细胞终末分化来抑制肿瘤进展 [4]）
杨增杰教授团队在《Cancer Cell》上发表的研究提出了一种新的治疗儿童脑肿瘤髓母细胞瘤（MB）的策略，即利用甲状腺激素（T3）促进肿瘤细胞终末分化来抑制肿瘤进展。研究发现，T3能够诱导MB肿瘤细胞退出细胞增殖周期，实现终末分化，从而减少肿瘤形成潜力。研究揭示了T3通过影响甲状腺激素核受体TRα1与EZH2的相互作用，逆转了EZH2对NeuroD1转录的抑制，进而促进MB肿瘤细胞的终末分化。T3的治疗效果不仅限于SHH-MB，对Group3-MB也有效，显示了其在不同MB亚型中的广泛应用潜力。这项研究不仅为T3作为MB治疗手段提供了理论依据和实验基础，也为基于促进肿瘤细胞分化的治疗策略提供了新思路，有望开发出更有效且毒性更低的治疗方法，改善MB患者的生活质量和生存率。
靶点：NPM1
应用：炎症性肠病及结直肠癌研究
来源：Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity. Nature Immunology (2024).
（图源：NPM1 缺陷增加了对结肠炎和结肠腺癌的易感性 [5]）
中国科学院苏州生物医学工程技术研究所孙敏轩团队在《自然-免疫学》上发表研究成果，揭示了炎症性肠病和结直肠癌的新机制。研究发现，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中的驱动分子核磷蛋白（NPM1）在炎症性肠病和结直肠癌的发生发展中起着关键作用。NPM1通过调节3型固有淋巴细胞线粒体功能，影响肠道稳态的调控。这项研究不仅为炎症性肠病及其与骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的联系提供了新的理论基础，还为炎症性肠病和结直肠癌的预后标志物及免疫治疗提供了新的靶点。
靶点：XPR1
应用：原发性家族性脑钙化和肾范可尼综合征
来源：Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism. Nature (2024).
（图源：XPR1磷酸盐转运调节机制 [6]）
姜道华团队在《Nature》杂志上发表的研究成果揭示了磷酸转运蛋白XPR1的转运和调控机制。XPR1是人体内唯一已知的磷酸盐外排转运蛋白，对维持生物体内无机磷酸盐（Pi）平衡至关重要。磷酸盐是所有生命体必需的常量营养元素，参与物质合成、呼吸作用、光合作用、能量转换和信号传导等多种生理过程。XPR1的功能异常与原发性家族性脑钙化和肾范可尼综合征等神经系统疾病密切相关。该蛋白包含一个可溶的SPX结构域和一个跨膜结构域，其中SPX结构域作为多磷酸肌醇（InsPP）的传感器，通过监测细胞内InsPP的浓度来调控磷酸盐的外排活性。这项研究不仅增进了我们对XPR1功能及其在疾病中作用的理解，也为开发相关疾病，如原发性家族性脑钙化和肾范可尼综合征等病的治疗策略提供了新的视角。
靶点：GPX4
应用：肠炎相关疾病
来源：Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis. Cell Reports (2024).
（图源：GPX4活性和炎症性肠病相关联 [7]）
暨南大学医学部的研究人员在《Cell Reports》上发表的研究揭示了高脂饮食（HFD）加剧肠炎的新机制，其中涉及调节性T细胞（Treg细胞）对多不饱和脂肪酸（PUFAs）的偏好性利用。Treg细胞倾向于使用PUFAs合成细胞膜磷脂，使得细胞膜更易受到脂质过氧化的损害，导致铁死亡和数量减少，从而降低了其免疫抑制功能，增加了肠炎风险。特别是，高脂饮食中的花生四烯酸（AA）在Treg细胞中的含量显著增加，促进了脂质过氧化和细胞死亡。研究中还发现，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在保护Treg细胞免受脂质过氧化损害中起着关键作用，其缺失导致在HFD条件下小鼠肠炎恶化。通过补充维生素E，能够抑制脂质过氧化，挽救Treg细胞数量减少和肠炎恶化。这些发现不仅为理解西方化饮食对炎症性肠病（IBD）的影响提供了新的视角，也为通过调节GPX4活性或补充抗氧化剂来开发新的预防和治疗策略提供了科学依据。靶点：CARD14
应用：炎症性皮肤病研究
来源：Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease. Cell reports (2024).
（图源：CARD14等蛋白在湿疹和银屑病发生过程中起到重要作用 [8]）
辛辛那提大学医学院的科学家们在《Cell Reports》上发表的研究揭示了CARD14-MYC信号通路在维护皮肤屏障稳定中的关键作用。研究指出，CARD14蛋白与MYC蛋白的相互作用对于保持皮肤屏障的健康至关重要。当CARD14功能正常时，它能够激活NFκB构建抗微生物屏障，同时刺激MYC协助建立物理屏障。然而，CARD14蛋白的异常可能导致皮肤屏障功能削弱，与特应性皮炎（如湿疹）和银屑病等多种炎症性皮肤病的发展有关。此外，该信号通路的失衡还可能与过敏性疾病、哮喘、消化道疾病以及某些上皮源性癌症的发生有关。研究团队正在寻找能够安全调控CARD14-MYC路径的小分子药物，并探索其在癌症治疗中的潜在应用，这项研究不仅为皮肤病的治疗提供了新的视角，也为更广泛的医学领域开启了新的研究方向。
参考文献
1. Zhao, Cheng, et al. "PTBP3 Mediates IL‐18 Exon Skipping to Promote Immune Escape in Gallbladder Cancer." Advanced Science (2024): 2406633.
2. Bu, Yuxin, et al. "TRIM55 Aggravates Cardiomyocyte Apoptosis After Myocardial Infarction via Modulation of the Nrf2/HO-1 Pathway." JACC: Basic to Translational Science (2024).
3. Guo, Zihao, et al. "Hypoxia-induced downregulation of PGK1 crotonylation promotes tumorigenesis by coordinating glycolysis and the TCA cycle." Nature Communications 15.1 (2024): 6915.
4. Yang, Yijun, et al. "Thyroid hormone suppresses medulloblastoma progression through promoting terminal differentiation of tumor cells." Cancer Cell 42.8 (2024): 1434-1449.
5. Zhao, Rongchuan, et al. "Nucleophosmin 1 promotes mucosal immunity by supporting mitochondrial oxidative phosphorylation and ILC3 activity." Nature Immunology (2024): 1-15.
6. Yan, Rui, et al. "Human XPR1 structures reveal phosphate export mechanism." Nature (2024): 1-8.
7. Yan, Junjie, et al. "Inherent preference for polyunsaturated fatty acids instigates ferroptosis of Treg cells that aggravates high-fat-diet-related colitis." Cell Reports 43.8 (2024).
8. DeVore, Stanley B., et al. "Regulation of MYC by CARD14 in human epithelium is a determinant of epidermal homeostasis and disease." Cell reports 43.8 (2024).
上一篇： 前沿靶点速递：每周医学研究精选（九）
下一篇： 前沿靶点速递：每周医学研究精选（十一）
