前沿靶点速递：每周医学研究精选（二）
日期：2024-06-25 15:51:00
靶点：ZFP318
应用：保护B细胞免疫记忆，疫苗设计和免疫治疗的潜在新靶点
来源：High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun.
靶点：SSTR5
应用：银屑病治疗靶点
来源： Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25
靶点：CD26
应用：新型MERS样冠状病毒MjHKU4r-CoV-1受体
来源：Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14.
靶点：TIGAR
应用：治疗肥胖的潜在靶点
来源：TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30.
贵州医科大学郭兵教授团队在《Autophagy》期刊上发表的研究发现TIGAR通过LRRK2-RAB7B复合体抑制自噬，加重肥胖的病理机制，为治疗肥胖提供了新的可能靶点。研究发现TIGAR转基因小鼠脂肪量增加并趋向肥胖表型，TIGAR过表达抑制自噬，导致脂肪细胞脂质代谢功能障碍。抑制TIGAR可增强自噬，减轻TIGAR转基因小鼠的肥胖症状，表明TIGAR是治疗肥胖的潜在靶点。这项研究为深入理解肥胖的分子机制提供了新的视角，并可能有助于开发新的治疗策略。
靶点：AT1R
应用：AML和心血管疾病（CVD）的共同靶点
来源：Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19.
靶点：PI3Kγ
应用：高PIK3R5表达白血病的治疗靶点
来源：Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun.
美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的Andrew A. Lane研究团队通过全基因组CRISPRi筛选，发现了急性白血病的某些亚型对PI3Kγ具有选择性依赖性。研究表明，PI3Kγ抑制剂eganelisib对治疗具有高PIK3R5表达的白血病有效，并且与化疗药物cytarabine联合使用可以显著提高急性白血病小鼠模型的存活率。
[1] High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun. 10.1016/j.immuni.2024.05.022.
[2] Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25. 10.1073/pnas.2321710121.
[3] Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14. 10.1038/s44319-024-00169-8.
[4] TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30. 10.1080/15548627.2024.2338576.
[5] Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19. 10.1126/scitranslmed.adl5931.
[6] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun. 10.1038/s41586-024-07410-3.
应用：保护B细胞免疫记忆，疫苗设计和免疫治疗的潜在新靶点
来源：High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun.
(图源：10.1016/j.immuni.2024.05.022[1])
清华大学祁海团队在《Immunity》杂志发表的研究揭示了ZFP318作为关键转录调节因子，对记忆B细胞的再应答能力至关重要。该团队发现，ZFP318通过调控线粒体功能，显著影响记忆B细胞在疫苗诱导的免疫反应中的效能。ZFP318的表达增强了这些细胞的反应性，而其缺失则降低了它们在再应答中的参与程度。这项研究不仅为理解B细胞免疫记忆的质量控制机制提供了新的视角，也为疫苗设计和免疫治疗提供了潜在的新靶点。靶点：SSTR5
应用：银屑病治疗靶点
来源： Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25
（图：配体与生长抑素受体5之间的相互作用[2]）
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，李欣教授和朱博研究员团队在《Cellular & Molecular Immunology》杂志上发表的研究揭示了树突状细胞中cGAS-STING信号通路在银屑病发展中的关键作用。研究发现，银屑病皮损中的cGAS-STING信号及其下游基因表达上调，特异性敲除树突状细胞中的Sting基因可减轻银屑病症状，减少炎症因子产生。此外，STING抑制剂C-176在小鼠银屑病模型中显示出治疗潜力，能够缓解炎症和降低病变皮肤中的免疫细胞群。这些发现表明，靶向STING可能是治疗银屑病的有效新策略。靶点：CD26
应用：新型MERS样冠状病毒MjHKU4r-CoV-1受体
来源：Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14.
(图源：10.1038/s44319-024-00169-8[3])
中国科学院微生物研究所的高福院士团队在《EMBO Reports》上发表了一项研究，揭示了新型MERS样冠状病毒MjHKU4r-CoV-1的受体识别机制和广泛的宿主嗜性。通过X射线衍射技术，团队解析了该病毒与人类CD26受体结合的复合物结构，发现其具有独特且紧密的相互作用，导致与人类受体的强结合亲和力。进一步的评估显示，MjHKU4r-CoV-1能够与多种动物的CD26受体结合，表明其可能具有广泛的宿主范围。关键氨基酸位点的确定为理解病毒的宿主嗜性提供了分子层面的见解。这项研究不仅增进了对这种潜在高风险病毒的认识，也为预防未来疫情提供了科学支持。靶点：TIGAR
应用：治疗肥胖的潜在靶点
来源：TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30.
贵州医科大学郭兵教授团队在《Autophagy》期刊上发表的研究发现TIGAR通过LRRK2-RAB7B复合体抑制自噬，加重肥胖的病理机制，为治疗肥胖提供了新的可能靶点。研究发现TIGAR转基因小鼠脂肪量增加并趋向肥胖表型，TIGAR过表达抑制自噬，导致脂肪细胞脂质代谢功能障碍。抑制TIGAR可增强自噬，减轻TIGAR转基因小鼠的肥胖症状，表明TIGAR是治疗肥胖的潜在靶点。这项研究为深入理解肥胖的分子机制提供了新的视角，并可能有助于开发新的治疗策略。
靶点：AT1R
应用：AML和心血管疾病（CVD）的共同靶点
来源：Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19.
(图源：10.1016/j.cell.2024.04.009[5])
康迅雷教授团队在《Science Translational Medicine》发表的研究表明，抑制血管紧张素II型受体1（AGTR1）可以减轻急性髓性白血病（AML）的负担，并保护心脏免受化疗的毒性。研究发现AGTR1是AML和心血管疾病（CVD）的共同靶点，通过AGTR1-Notch1信号通路发挥作用。抑制该信号通路能提高AML对化疗的敏感性，并减少化疗对心脏的损害。这一发现为改进AML治疗提供了新思路。靶点：PI3Kγ
应用：高PIK3R5表达白血病的治疗靶点
来源：Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun.
美国哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的Andrew A. Lane研究团队通过全基因组CRISPRi筛选，发现了急性白血病的某些亚型对PI3Kγ具有选择性依赖性。研究表明，PI3Kγ抑制剂eganelisib对治疗具有高PIK3R5表达的白血病有效，并且与化疗药物cytarabine联合使用可以显著提高急性白血病小鼠模型的存活率。
[1] High recallability of memory B cells requires ZFP318-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function. Immunity, 2024 Jun. 10.1016/j.immuni.2024.05.022.
[2] Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Jun 25. 10.1073/pnas.2321710121.
[3] Molecular basis for receptor recognition and broad host tropism for merbecovirus MjHKU4r-CoV-1. EMBO Rep. 2024 Jun 14. 10.1038/s44319-024-00169-8.
[4] TIGAR exacerbates obesity by triggering LRRK2-mediated defects in macroautophagy and chaperone-mediated autophagy in adipocytes. Autophagy. 2024 Apr 30. 10.1080/15548627.2024.2338576.
[5] Inhibiting AGTR1 reduces AML burden and protects the heart from cardiotoxicity in mouse models. Sci Transl Med. 2024 Jun 19. 10.1126/scitranslmed.adl5931.
[6] Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling. Nature. 2024 Jun. 10.1038/s41586-024-07410-3.
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