IL-17A：白细胞介素-17家族代表性靶点，助力炎症、免疫、肿瘤性皮肤病治疗！
日期：2024-08-30 08:43:00
8月27日，NMPA官网显示，智翔金泰的赛立奇单抗注射液（GR1501）获批上市，用于治疗中重度斑块状银屑病，成为首款获批上市的国产IL-17A单抗。同一天，恒瑞子公司盛迪亚1类新药夫那奇珠单抗注射液（SHR-1314），一种靶向人IL-17A的重组人源化单克隆抗体，获批上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者。
两款同领域、同靶点、同适应症药物”前后脚”接踵而至，正式打破了外资药企在中国IL-17A单抗领域的垄断，为患者提供了更经济的治疗选择。在此之前，国内已有4款IL-17类生物制剂获批上市，分别是诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、协和麒麟的布罗利尤单抗以及优时比的比奇珠单抗。
可以预见的是，数十亿银屑病治疗市场的格局，将随着本土玩家进场而迎来变局。下面，就让我们一起来了解一下IL-17A。
1. 白细胞介素-17家族
白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17）家族是一类重要的促炎症因子，可以促进多种细胞释放炎性因子（IL1、IL6、IL17和IL23），促进细胞增殖和促血管生成 [1]。IL-17家族作为参与慢性炎症和炎症相关肿瘤发生和发展的重要炎症因子，主要由活化的CD4+T辅助细胞即Th细胞产生 [2]。目前发现IL-17家族至少包括6个家族成员，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族通过与相应的同源或异二聚体受体（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）结合发挥生物学效应 [3]（图1）。IL-17A即通常所说的IL-17，是Th17细胞发挥作用的主要执行者，可促进炎症反应的发生，在自身免疫病、炎症、肿瘤以及移植排斥反应中发挥重要作用 [2]。
图1. IL-17家族细胞因子介导的炎症性疾病发病 [3]
2. 什么是IL-17A?
IL-17A是一种细胞因子，属于白细胞介素17家族。IL-17A最初称为CTLA-8，它由T细胞和其他类型的免疫细胞产生，并在免疫系统中发挥重要作用 [4]。IL-17A主要由Th17细胞产生，其他细胞包括CD8+T细胞、γδT细胞、NK细胞及中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞也表达IL-17A [5]。IL-17A在炎症和自身免疫性皮肤病中的作用已被广泛报道，如银屑病、特应性皮炎（AD）、白癜风、系统性红斑狼疮、恶性黑色素瘤常见皮肤病 [6]。此外，IL-17家族是衔接肿瘤与炎症的关键炎症因子之一，而IL-17A则是该家族中最具代表性的成员 [7]。因此，IL-17A被认为是炎症相关皮肤病及癌症的重要媒介。
3. IL-17A在炎症中的作用机制
IL-17A作为IL-17家族中主要的炎性介质，是目前该家族中研究的最为清楚的成员，它可以诱导炎症性基因的表达，同时也参与多种免疫相关疾病的炎症性发病机制。此外，IL17A异常表达与多种恶性肿瘤的发生发展相关，在不同恶性肿瘤中IL17A可通过不同信号通路，发挥抑癌基因或者原癌基因的作用。
在银屑病中，IL-23/Th17/IL-17A轴是其发病的关键环节，IL-17A与其角质形成细胞表达受体（IL-17R）结合，促进了角质形成细胞的异常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达增强，细胞粘附分子的表达减少，导致皮肤屏障功能破坏 [8-9]（图2）。在特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）中，AD儿童的IL-17A、IL-17E、IL-17F和IL-23血清浓度均升高，且与疾病的严重程度有关 [11]。
图2. IL-17A在银屑病中的作用机制 [9]
在强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）中，疾病活动度高的患者其IL-17A表达水平越高，而IL-35水平越低。IL-17A与IL-35作为一对有着密切联系的促炎/抗炎细胞因子，于生理状态下两种细胞因子的表达水平处于相对平衡状态，一旦平衡失调可诱发一系列自身免疫系统病症 [12]。此外，IL-17的高度表达，可造成皮肤细胞与组织的损伤，导致黑素细胞功能破坏，皮肤色素出现脱失，产生白斑，从而导致白癜风的产生 [13]。
在黑色素瘤中，IL-17A可促进间质细胞、纤维细胞和肿瘤细胞中PGE2、VEGF等血管生成因子的分泌而使细胞间粘附分子高表达，通过IL-17-VEGF途径，促进肿瘤血管生成（图3） [16]。在结直肠癌中，IL-17A高表达，Th17细胞诱导TGF-β、CXCR3、CCR6、IL-6等免疫抑制介质的产生，促进结直肠癌的发生 [17]。在卵巢癌中，敲低IL-17A可能通过抑制IL-17-STAT3信号通路，抑制VEGF-A的表达，抑制肿瘤细胞增值 [18]。
图3. IL-17A在黑色素瘤中的作用机制 [16]
4. IL-17A在疾病治疗中的作用
IL-17A作为近些年以来新发现的细胞因子，其强大的促炎功能可以介导和维持炎症反应。炎性细胞及相关炎症因子是肿瘤微环境的重要组成部分。目前，IL-17A在炎症和自身免疫性皮肤病中的作用已被广泛报道，而IL-17A在肿瘤的形成中，存在正反两方面的研究证据，其确切作用有待阐明。
4.1 IL-17A与炎症性疾病
4.1.1 银屑病
银屑病是一种由遗传、环境、免疫等多种因素介导的慢性炎症性皮肤病。目前已知的参与银屑病的多种炎症细胞分泌的细胞因子包括IL-17A、IL-8、IL-21、IL-6、IL-25、IL-19、IL-36、TNF-α等。IL-17A等在银屑病免疫学发病机制中占有重要地位，目前已有相应的靶向IL-17A的药物单抗，能快速有效治疗中重度银屑病，包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、古塞奇尤单抗等 [19]。
4.1.2 强直性脊柱炎
强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种慢性炎症性自身免疫性病症，疾病进展可出现关节强直、脊柱畸形。AS遗传危险因素主要有TBX21、IL-27、PTGER4、NKX2-1、IL-12B、IL-7R、IL-6R、IL-1R2、IL-1R1等，这些因素多与适应性免疫效应细胞介导的白介素IL-17A免疫有关。目前，IL-17A在AS中的作用受到了广泛关注，AS患者关节、滑液、血清与CD4+T淋巴细胞内IL-17A呈高表达，一系列IL-17A相关基因已经被确定为AS发展的危险因素 [20]。
4.1.3 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是由于患者身体免疫系统持续激活，释放大量细胞因子以及自身抗体，导致的组织损害。Th17细胞参与了系统性红斑狼疮的发病机制，在诱导炎症反应及脏器损害中有着关键作用。研究显示，血清IL-17、IL-23及HMGB1在SLE患者中显著高表达，且与疾病活动性密切相关，表明IL-17与SLE发病机制或控制病情有关 [21]。
4.2 IL-17A与肿瘤
4.2.1 黑色素瘤
IL-17A及Th17在黑色素瘤中的作用复杂。研究表明，小鼠肿瘤模型中，Th17细胞能够激活内源性细胞毒性CD8+T细胞，从而消除小鼠黑色素瘤 [22]。还有研究报道，Th17细胞介导晚期B16黑素瘤的破坏，其治疗效果严重依赖于干扰素（IFN）的产生 [23]。IL-17A的促肿瘤作用是通过IL-6-Stat3信号通路直接作用于肿瘤细胞实现 [24]。另有数据提示，IL-17A和IL-23表达高于普通良性痣，提示IL-17A、IL-23可能参与皮肤黑色素瘤，并对黑色素瘤的侵袭性产生影响 [25]。
4.2.2 结肠癌
利用已建立的稳定转染小鼠IL-17全长基因的小鼠结肠癌细胞（C26/pc DNA3.1-IL-17），学者发现C26/pc DNA3.1-IL-17细胞接种小鼠体内后，荷瘤小鼠的肿瘤生长速度降低，明显小于C26/pc DNA3.1细胞组及C26细胞组。接种C26/pc DNA3.1的小鼠脾淋巴细胞表达更高水平的IFN-γ、IL-4、GATA-3、ROR-γt、IL-10。研究表明IL-17在小鼠体内具有明显的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用与增强机体免疫应答有关 [26-27]。
4.2.3 卵巢癌
通过人上皮性卵巢癌细胞株SKOV3建立裸鼠人上皮性卵巢癌移植瘤模型，将造模成功的裸鼠随机分成对照组和IL-17-siRNA组，研究发现，IL-17-siRNA组的肿瘤体积显著小于对照组，IL-17-siRNA组的细胞凋亡率显著升高。IL-17-siRNA组的p-JAK和p-STAT3表达显著降低，Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表达显著升高。因此，抑制IL-17A表达，可促进肿瘤组织细胞凋亡，减缓卵巢癌的发展 [28-29]。
5. IL-17A的药物研究进展
目前，IL-17A已成为炎症性、自身免疫性和肿瘤性皮肤病治疗重要靶点。除智翔金泰和盛迪亚之外，三生国健于2023年4月完成了SSGJ-608的III期临床患者入组，有望于2024年底申报上市；百奥泰的BAT-2306、康方生物的古莫奇单抗（AK111）和Biocad/上药帛康生物的Netakimab，均已处于III期临床；君实生物、丽珠集团等也有相应产品在开展Ⅱ期临床试验。IL-17A单抗在炎症性疾病和肿瘤治疗中的研发进展为患者带来了新的希望，随着临床试验的不断推进和药物的陆续上市，预计未来将有更多的IL-17A抑制剂药物应用于临床，为患者提供更多样化的治疗选择。
为鼎力协助各药企针对IL-17A靶点在银屑病等自身免疫疾病药物方面的研发工作，CUSABIO推出IL-17A活性蛋白、抗体、试剂盒系列产品，助力您在IL-17A机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。
IL-17A蛋白：
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)
-SDS.jpg)
The high specifity was validated by western blot. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
-AC1.jpg)
Immobilized Human IL17A at 2 μg/ml can bind Anti-IL17A recombinant antibody (CSB-RA624104MA1HU), the EC50 is 1.818-2.170 ng/mL.
IL-17A抗体：
参考文献：
[1] Mills, Kingston HG. "IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology." Nature Reviews Immunology 23.1 (2023): 38-54.
[2] Baker, Kevin James, Elizabeth Brint, and Aileen Houston. "Transcriptomic and functional analyses reveal a tumour-promoting role for the IL-36 receptor in colon cancer and crosstalk between IL-36 signalling and the IL-17/IL-23 axis." British Journal of Cancer 128.5 (2023): 735-747.
[3] McGeachy, Mandy J., Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen. "The IL-17 family of cytokines in health and disease. "Immunity 50.4 (2019): 892-906.
[4] Brevi, Arianna, et al. "Much more than IL-17A: cytokines of the IL-17 family between microbiota and cancer." Frontiers in immunology 11 (2020): 565470.
[5] Watad, Abdulla, et al. "Normal human enthesis harbours conventional CD4+ and CD8+ T cells with regulatory features and inducible IL-17A and TNF expression." Annals of the rheumatic diseases 79.8 (2020): 1044-1054.
[6] Le, Thai Van Thanh, et al. "Increased circulatory interleukin-17A levels in patients with progressive and leukotrichial vitiligo. "Dermatology research and practice 2021 (2021).
[7] Brevi, Arianna, et al. "Much more than IL-17A: cytokines of the IL-17 family between microbiota and cancer." Frontiers in immunology 11 (2020): 565470.
[8] Di Padova, Franco, and Jose Carballido. "IL-17A as a Therapeutic Target for Autoimmune Diseases. "IL-17, IL-22 and Their Producing Cells: Role in Inflammation and Autoimmunity (2013): 333-347.
[9] Martin, David A., et al. "The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings." Journal of Investigative Dermatology 133.1 (2013): 17-26.
[10] Nakajima, Saeko, et al. "IL-17A as an inducer for Th2 immune responses in murine atopic dermatitis models." journal of Investigative Dermatology 134.8 ( 2014): 2122-2130.
[11] Brembilla, Nicolo Costantino, Luisa Senra, and Wolf-Henning Boehncke. "The IL-17 family of cytokines in psoriasis: IL-17A and beyond. "Frontiers in immunology 9 (2018): 1682.
[12] Tan, Haitao, Shan Huang, and Tingrui Wang. "Clinical significance of peripheral blood Th1 and Th17 cell content and serum il-35 and il-17 expression in patients with ankylosing spondylitis." Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2022 (2022).
[13] Bhardwaj, Supriya, et al. "Role of IL-17A receptor blocking in melanocyte survival: a strategic intervention against vitiligo." Experimental Dermatology 28.6 (2019): 682-689.
[14] Sirikanjanapong, Sasis, et al. "Collision tumor of primary laryngeal mucosal melanoma and invasive squamous cell carcinoma with IL-17A and CD70 gene over-expression." Head and neck pathology 4 (2010): 295-299.
[15] Chen, Chen, and Feng-Hou Gao. "Th17 cells paradoxical roles in melanoma and potential application in immunotherapy. "Frontiers in Immunology 10 (2019) : 187.
[16] Ganzetti, Giulia, et al. "IL-17, IL-23, and p73 expression in cutaneous melanoma: a pilot study." Melanoma Research 25.3 (2015): 232-238.
[17] Liu, Chao, et al. "Blocking IL-17A enhances tumor response to anti-PD-1 immunotherapy in microsatellite stable colorectal cancer." journal for immunotherapy of cancer 9.1 (2021).
[18] Yu, Chunyan, et al. "IL-17A promotes fatty acid uptake through the IL-17A/IL-17RA/p-STAT3/FABP4 axis to fuel ovarian cancer growth in an adipocyte- rich microenvironment." Cancer Immunology, Immunotherapy 69 (2020): 115-126.
[19] von Stebut, Esther, et al. "IL-17A in psoriasis and beyond: cardiovascular and metabolic implications." Frontiers in immunology 10 (2020): 3096.
[20] Dubash, Sayam, et al. "The advent of IL-17A blockade in ankylosing spondylitis: secukinumab, ixekizumab and beyond." expert review of clinical immunology 15.2 (2019): 123-134.
[21] Montúfar-Robles, Isela, et al. "IL-17A haplotype confers susceptibility to systemic lupus erythematosus but not to rheumatoid arthritis in Mexican patients." International Journal of Rheumatic Diseases 22.3 (2019): 473-479.
[22] Chen, Chen, and Feng-Hou Gao. "Th17 cells paradoxical roles in melanoma and potential application in immunotherapy. "Frontiers in Immunology 10 (2019) : 187.
[23] Wei, Calvin, et al. "Primary mucosal melanoma arising from the eustachian tube with CTLA-4, IL-17A, IL-17C, and IL-17E upregulation. "Ear, Nose & Throat Journal 92.1 (2013): 36-40.
[24] Ghahartars, Mehdi, et al. "Investigation of IL-17A serum levels in patients with nonmelanoma skin cancer." Dermatology Research and Practice 2021 ( 2021): 1-5.
[25] Ganzetti, Giulia, et al. "IL-17, IL-23, and p73 expression in cutaneous melanoma: a pilot study." Melanoma Research 25.3 (2015): 232-238.
[26] Li Yanshuang, et al. "In vivo anti-tumor mechanism of mouse colon cancer cells transfected with IL-17 gene." Chinese Journal of Immunology 31.5 (2015). 643-649.
[27] Wang, Dan, et al. "Serum CCL20 combined with IL-17A as early diagnostic and prognostic biomarkers for human colorectal cancer." journal of translational medicine 17 (2019): 1-11.
[28] Yu, Chunyan, et al. "IL-17A promotes fatty acid uptake through the IL-17A/IL-17RA/p-STAT3/FABP4 axis to fuel ovarian cancer growth in an adipocyte- rich microenvironment." Cancer Immunology, Immunotherapy 69 (2020): 115-126.
[29] Li, Xiaojing, et al. "Celastrol strongly inhibits proliferation, migration and cancer stem cell properties through suppression of Pin1 in ovarian cancer cells." European Journal of Pharmacology 842 (2019): 146-156.
