SSTR2：赛诺菲与诺华双线布局SSTR2药物！

日期：2024-11-26 13:14:00

近日，赛诺菲公司联合投资2000万美元，获得了Zucara Therapeutics公司“首创”靶向SSTR2的1型糖尿病新药ZT-01的优先谈判权。ZT-01是一款生长抑素2型(SSTR2)受体拮抗剂，能够预防使用胰岛素疗法的人发生低血糖，具有潜在“同类首创”的作用机理。1b期概念验证试验显示，近90%的受试者在服用ZT-01后胰高血糖素显著增加，与安慰剂相比，采用3 mg和20 mg ZT-01分别导致峰值胰高血糖素相对于基线平均变化14 pg/mL和20 pg/mL（p<0.0001）。该融资还将资助ZT-01正在进行的2a期试验的剩余部分，旨在评估ZT-01对1型糖尿病（T1D）患者夜间低血糖事件的影响。此外，诺华公司（Novartis）宣布与Ratio Therapeutics达成一项价值7.45亿美元的全球独家许可与合作协议，共同开发SSTR2的放射性治疗药物。这些合作和投资不仅展示了SSTR2药物在治疗领域的潜力，也反映了制药巨头们对这一靶点SSTR2的重视和对未来治疗策略的布局 ^[1-2]。

1. SSTR家族的发现

2. 什么是SSTR2？

3. SSTR2结合SST的抗肿瘤作用机制

4. SSTR2在肿瘤等疾病中的作用

4.1 SSTR2与肿瘤
4.2 SSTR2与肢端肥大症等疾病

5. SSTR2临床研究前景

1. SSTR家族的发现

1973年Brazeau等人在羊的下丘脑提取物中首次发现了生长抑素（Somatostatin, SST）。随后的研究表明，SST主要分布于神经系统、胰腺、胃肠道以及免疫系统 ^[3]。SST具有广泛且高效的抗分泌功能，是重要的激素分泌抑制剂。1990年代以后，利用配体结合分析技术，生长抑素受体（Somatostatin Receptor，SSTR）被发现。目前，研究者们已克隆和鉴定出五种SSTR亚型，按发现的顺序分别命名为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5 ^[4-5]。机体内各组织可表达多种SSTR，其中以SSTR2表达最多。

研究表明，SSTR属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，SST主要是靶向于SSTR发挥作用。五种亚型均与Gi蛋白偶联，通过调节腺苷酸环化酶（Adenylate Cyclase，AC）的活性，进而影响胞内cAMP浓度，将外源信号传递至胞内。因此，SSTR在介导生长抑素的生物学活性和功能方面尤为重要。在人机体中，SSTR参与多种激素的分泌调节，且与肿瘤的生长和增殖等过程相关（图1） ^[6]。SSTR对不同组织中各类细胞的影响取决于细胞表面表达的生长抑素受体亚型，在这些亚型中，SSTR2是研究最多的。

图1. SSTR家族调控重要机体活动 ^[6]

*图片来源于Nature Reviews Endocrinology出版物 ^[6]

2. 什么是SSTR2？

生长抑素受体2（Somatostatin Receptor 2，SSTR2）是一类G蛋白偶联受体（GPCR）,其天然配体是生长抑素（SST） ^[7]。它是一种碱性稳定亲水性蛋白，无信号肽，存在7个跨膜区，作用于质膜结构（图2） ^[3]。二级结构主要为α-螺旋，属7tm GPCRs超家族。SSTR2基因及其编码蛋白在进化上高度保守，参与调控G蛋白偶联受体信号通路。SSTR2是唯一一种有SSTR2a和SSTR2b这2种异构体的SSTR亚型受体蛋白 ^[8]。通过STRING蛋白网络互作分析，SSTR2相互作用的蛋白质包括CORT、SST、NPY、GHRL、GNAI1、GNAI2、GNAI3、SHANK1、HIVEP2 ^[9]。大量研究证实，SSTR2蛋白主要参与G蛋白偶联受体途径等生物学过程；参与调控GTP酶激活蛋白结合和多类激素活性等分子功能，与疾病联系紧密 ^[10]。

图2. SSTR2a 结构示意图 ^[3]

*图片来源于Cellular peptide hormone synthesis and secretory pathways出版物 ^[3]

SSTR2广泛分布于正常组织中，如脑下垂体、胰岛、肾上腺、胸腺、胃肠道以及免疫系统等，在不同受体的组织，表达谱各不相同。研究表明，SSTR2与胃酸分泌、组胺及胃泌素的释放等关系密切 ^[11]。进一步的研究表明，SSTR2在多种类型的实体瘤中常高表达，包括神经内分泌瘤和小细胞肺癌 ^[12-13]。目前，SSTR2在肢端肥大症、库欣病、消化道出血和垂体肿瘤、神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤等治疗方面应用广泛。SSTR2已发展成为治疗多种疾病的潜在候选药物。

3. SSTR2结合SST的抗肿瘤作用机制

当SSTR2或其它亚型与SST结合后，可能经cAMP，MAPK，PI3K等信息通路，抑制DNA合成发挥抗肿瘤作用 ^[14-16]（图3）。目前发现，SSTR2或其它亚型结合SST后，抗肿瘤的作用机制主要涉及以下传导途径：

1）腺苷酸化环化酶途径：SSTR与腺苷酸化环化酶结合，降低细胞内环腺嘌呤核苷酸（adenosine monophos-phate，cAMP）水平，低浓度的cAMP抑制蛋白激酶的活性，进而阻止癌基因激活，抑制肿瘤。

2）蛋白酪氨酸磷酸途径：SSTR导致蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）上调，使酪氨酸激酶去磷酸化而失活，并抑制促丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多种蛋白激酶，抑制癌基因，c-fos、c-mys、c-jun等转录激活，从而抑制DNA和蛋白质的合成。

3）磷脂酞肌醇3激酶途经：SSTR通过抑制PI3K以及上调p21和p27的表达，抑制PRb的磷酸化和E-细胞周期依赖激酶复合体（cyclin E-cyclin-dependent kinase 2 complex）。

4）钙离子通道途经：SSTR使Ca²⁺和H⁺间发生离子交换，降低细胞内Ca²⁺的浓度，增加胞内环境的酸化水平，使细胞增殖发生抑制。

图3. SSTR结合SST抗肿瘤机制 ^[16]

*图片来源于Molecules出版物 ^[16]

4. SSTR2在肿瘤等疾病中的作用

如前所述，SSTR2可参与生物体内的众多细胞信号传导通路，如GPCR下游信号和腺苷酸环化酶抑制途径，通过改变其结构来激活下游的信号分子，进而调控生命体的众多生理和病理反应过程。近年来，SSTR2被作用于肢端肥大症、库欣病和消化道出血。此外，大量研究证实，SSTR2在多种肿瘤细胞中频繁高表达，尤其是神经内分泌瘤。借助于这些特性，SSTR2已经成为治疗肢端肥大症，以及神经内分泌瘤等肿瘤的重要靶点。

4.1 SSTR2与肿瘤

SSTR2除了在正常组织中分布较为广泛外，在多种类型的实体瘤中常过度表达，如热门的神经内分泌肿瘤。有研究发现，80-90%的肺神经内分泌肿瘤都表达SSTR，且主要是SSTR2，分化好的肺神经内分泌瘤相比于未分化的SSTR2表达密度高 ^[17-18]。神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumors，NET）包括来自内分泌和神经系统的多种激素分泌肿瘤，这些细胞通常具有遗传性或散发性基因突变，目前用于NET肿瘤的治疗方法主要包括化学疗法和放射疗法，但毒性大。SSTR2将是开发NET的新治疗方法的潜力靶点。除了NET，SSTR2还在多种肿瘤细胞中广泛表达，表现出多功能，包括神经母细胞瘤 ^[19]、垂体腺瘤 ^[20]、黑色素瘤 ^[21]、甲状腺癌 ^[22]、脑膜瘤 ^[23]、乳腺癌 ^[24]、胃癌 ^[25]、肺癌 ^[26]等等。因此，SSTR2靶点正成为肿瘤靶向治疗研究的热点。

4.2 SSTR2与肢端肥大症等疾病

SSTR2不仅在肿瘤中发挥重要的功能，它的表达还和内分泌与代谢等疾病相关，如库欣综合征、肢端肥大症、垂体ACTH分泌过多 ^[27-28]。肢端肥大症是一种由于垂体腺瘤分泌过量生长激素，起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病。库欣病是一种罕见的疾病，又称皮质醇增多症，是肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群。目前基于SSTR2靶点，已有多款上市药物用于这类疾病的治疗。

5. SSTR2临床研究前景

SSTR2的临床药物研究前景十分广阔，来自智慧芽药物数据库的信息显示，全球有66个在研药物针对SSTR2靶点，覆盖60多种适应症，由53家研究机构开展，涉及297项临床试验，其在研适应症包括神经内分泌肿瘤、肢端肥大症、库欣综合征、糖尿病等。这些在研药物类型多样，包括多肽核素偶联药物、放射药物、合成多肽、小分子化药和抗体等。SSTR2在多种实体瘤中高表达，特别是在神经内分泌肿瘤和甲状腺癌中，其表达率超过50%，通过抑制DNA合成和阻断增殖等机制发挥抗肿瘤作用。目前，已有多种SSTR2相关的药物上市，如(177镥)镥氧奥曲肽（Lutetium Dotatate LU-177；SSTR2）治疗神经内分泌肿瘤，门冬氨酸帕瑞肽（Pasireotide Diaspartat；SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR5）治疗肢端肥大症，以及Vapreotide Acetate醋酸伐普肽（SSTR2 x SSTR5）用于食管胃静脉曲张。此外，基石药业的双特异性抗体CS-2012作为一款针对SSTR2的拮抗剂，已处于临床前阶段，正在研究其SSTR2治疗实体瘤的潜力。这些研究不仅推动了SSTR2在肿瘤治疗中的应用，也为自身免疫性疾病、神经系统疾病等提供了新的治疗方向。

药物	靶点	药物类型	在研适应症（疾病名）	在研机构	最高研发阶段
(177镥)镥氧奥曲肽	SSTR2	多肽偶联核素 \| 治疗用放射药物	神经内分泌肿瘤 \| 胃肠胰神经内分泌肿瘤 \| SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤 \| 晚期胰腺神经内分泌肿瘤	Novartis Pharmaceuticals Corp. \| Advanced Accelerator Applications USA, Inc. \| Advanced Accelerator Applications SA \| Novartis AG	批准上市
门冬氨酸帕瑞肽	SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR5	合成多肽	生长激素过多 \| 库欣综合征 \| 肢端肥大症 \| 垂体ACTH分泌过多 \| 催乳素瘤 \| 低血糖 \| 神经内分泌癌 \| 类癌	Novartis Pharmaceuticals Corp. \| Recordati Rare Diseases, Inc. \| Camurus AB	批准上市
醋酸伐普肽	SSTR2 x SSTR5	合成多肽	食管胃静脉曲张	Debiovision, Inc.	批准上市
醋酸生长抑素	SSTR1 x SSTR2 x SSTR3 x SSTR4 x SSTR5	合成多肽	消化道出血 \| 胰腺炎	Lyomark Pharma GmbH	批准上市
177Lu-PNT2003	SSTR2	多肽偶联核素 \| 治疗用放射药物	胃肠胰神经内分泌肿瘤 \| 神经内分泌肿瘤	Lantheus Holdings, Inc. \| POINT Biopharma Global, Inc. \| POINT Biopharma Corp.	申请上市
Paltusotine	SSTR2	小分子化药	肢端肥大症 \| 大肠类癌 \| 盲肠肿瘤 \| 回肠肿瘤 \| 肝癌 \| 恶性类癌综合征 \| 胰腺神经内分泌肿瘤	Crinetics Pharmaceuticals, Inc. \| Mayne Pharma, Inc.	申请上市
RYZ-101	SSTR2	多肽偶联核素 \| 治疗用放射药物	SSTR2阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤 \| ER阳性/HER2阴性乳腺癌 \|乳腺癌	Rayzebio, Inc. \| Bristol Myers Squibb Co.	临床3期
177Lu-Satoreotide tetraxetan	SSTR2	多肽偶联核素 \| 治疗用放射药物	胃肠胰神经内分泌肿瘤 \| 广泛期小细胞肺癌 \| 梅克尔细胞癌	Ariceum Therapeutics GmbH	临床2期
DG-3173	SSTR2 x SSTR4 x SSTR5	合成多肽	肢端肥大症	Strongbridge Biopharma Plc \| Aspire Pharma Ltd.	临床2期
Re-188 P 2045	SSTR2	多肽偶联核素 \| 治疗用放射药物	小细胞肺癌 \| 胰腺癌	Bayer AG	临床2期
ZT-01	SSTR2	小分子化药	1型糖尿病 \| 低血糖	Zucara Therapeutics, Inc.	临床2期
177Lu-LNC1010	SSTR2	多肽偶联核素 \| 治疗用放射药物	肿瘤 \| SSTR2阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤	厦门大学附属第一医院（厦门市第一医院	临床1/2期
SSO-120	SSTR2	多肽偶联核素	神经母细胞瘤 \| 实体瘤	Ariceum Therapeutics GmbH	临床1期
[99mTc]Tc-TECANT1	SSTR2	多肽偶联核素 \| 诊断用放射药物	神经内分泌肿瘤	Uniwersytet Jagiellonski \| UMC Ljubljana \| University of Ljubljana	早期临床1期
[68Ga]Ga-DOTA-ST8950	SSTR2 x SSTR5	小分子化药 \| 诊断用放射药物	神经内分泌肿瘤	Universitätsspital Basel	临床前
CRN-09682	SSTR2	偶联药物	肿瘤	Crinetics Pharmaceuticals, Inc.	临床前
CS-2012	SSTR2	双特异性抗体	实体瘤	基石药业	临床前
CS-5005	SSTR2	ADC	实体瘤	基石药业（苏州）有限公司	临床前
[68GA]-MMC(TMZ)-TOC	SSTR2	抗体偶联核素 \| 诊断用放射药物	神经内分泌肿瘤	University of Texas Health Science Center at Houston	药物发现
WO2023250272	SSTR2	双特异性抗体	生殖细胞和胚胎肿瘤	H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.	药物发现

表1. 靶点SSTR2的药物研发最新进展

为鼎力协助各药企针对SSTR2靶点在NET神经内分泌肿瘤等疾病药物方面的研发工作，CUSABIO推出SSTR2活性蛋白产品（Code: CSB-MP022725HU），助力您在SSTR2机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。

● Recombinant Human Somatostatin receptor type 2(SSTR2)-VLPs (Active)

High Specificity Validated by Western Blot

The Specificity was validated by Western Blot. CSB-MP022725HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA

Immobilized Human SSTR2 at 10 μg/ml can bind Anti-SSTR2 recombinant antibody (CSB-RA022725MA01HU), the EC50 is 58.13-81.28 ng/mL

TEM

The presence of VLP-like structures was confirmed by TEM

Blocking experiment

Blocking experiment on Anti-SSTR2 antibody (CSB-RA022725MA01HU) between Human SSTR2-VLPs protein and CT26/Human SSTR2 Stable Cells (CSB-SC022725HU) by Flow cytometry.

参考文献：

[1] https://www.zucara.ca/investors-and-partners

[2] https://www.geneonline.com/novartis-invests-745m-to-compete-with-bms-and-lilly-in-the-radiopharma-race

[3] Kumar, Ujendra, and Michael Grant. "Somatostatin and somatostatin receptors." Cellular peptide hormone synthesis and secretory pathways (2009): 97-120.

[4] Kumar, Ujendra, et al. "Subtype-selective expression of the five somatostatin receptors (hSSTR1-5) in human pancreatic islet cells: a quantitative double-label immunohistochemical analysis." diabetes 48.1 (1999): 77-85.

[5] Guillermet-Guibert, J., et al. "Physiology of somatostatin receptors." J Endocrinol Invest 28.11 (2005): 5-9.

[6] Gueorguiev, Maria, and Ashley B. Grossman. "A new therapeutic era for pituitary tumors." Nature Reviews Endocrinology 7.2 (2011): 71-73.

[7] Franko‐Tobin, Laura G., et al. "Notch1‐mediated tumor suppression in cervical cancer with the involvement of SST signaling and its application in enhanced SSTR‐targeted therapeutics." The Oncologist 17.2 (2012): 220-232.

[8] Elliott, David E., et al. "SSTR2A is the dominant somatostatin receptor subtype expressed by inflammatory cells, is widely expressed and directly regulates T cell IFN‐γ release." European journal of immunology 29.8 (1999): 2454-2463.

[9] Zhang Limeng., et al. "Physicochemical properties and bioinformatics analysis of Somatostatin Receptor 2." Guangxi Normal University Journal of Guangxi Normal University ( Natural Science Edition ): 2022.

[10] Ishida, Akiharu, et al. "Discovery and SAR Studies of Orally Active Somatostatin Receptor Subtype-2 (SSTR2) Agonists for the Treatment of Acromegaly." ACS chemical neuroscience 11.10 (2020): 1482-1494.

[11] Piqueras, Laura, and Vicente Martínez. "Role of somatostatin receptors on gastric acid secretion in wild-type and somatostatin receptor type 2 knockout mice." Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology 370.6 (2004): 510-520.

[12] Si, Yingnan, et al. "Anti-SSTR2 antibody-drug conjugate for neuroendocrine tumor therapy." Cancer gene therapy 28.7 (2021): 799-812.

[13] Lehman, Jonathan M., et al. "Somatostatin receptor 2 signaling promotes growth and tumor survival in small‐cell lung cancer." International journal of cancer 144.5 (2019): 1104-1114.

[14] Cakir, Mehtap, Dorota Dworakowska, and Ashley Grossman. "Somatostatin receptor biology in neuroendocrine and pituitary tumours: part 1–molecular pathways." Journal of cellular and molecular medicine 14.11 (2010): 2570-2584.

[15] Ben-Shlomo, Anat, and Shlomo Melmed. "Pituitary somatostatin receptor signaling." Trends in Endocrinology & Metabolism 21.3 (2010): 123-133.

[16] Eychenne, Romain, et al. "Overview of radiolabeled somatostatin analogs for cancer imaging and therapy." Molecules 25.17 (2020): 4012.

[17] Gustafsson, Bjorn I., et al. "Bronchopulmonary neuroendocrine tumors." Cancer 113.1 (2008): 5-21.

[18] Righi, Luisella, et al. "Somatostatin receptor tissue distribution in lung neuroendocrine tumours: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 218 ‘clinically aggressive’cases." Annals of Oncology 21.3 (2010): 548-555.

[19] Cracolici, Vincent, et al. "SSTR2 expression in olfactory neuroblastoma: clinical and therapeutic implications." Head and neck pathology 15.4 (2021): 1185-1191.

[22] Vieria Neto, Leonardo, et al. "ZAC1 and SSTR2 are downregulated in non-functioning pituitary adenomas but not in somatotropinomas." PloS one 8.10 (2013): e77406.

[21] Kouch-el Filali, Mariam, et al. "Expression of the SST receptor 2 in uveal melanoma is not a prognostic marker." Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 246.11 (2008): 1585-1592.

[22] Woelfl, S., et al. "Expression of somatostatin receptor subtype 2 and subtype 5 in thyroid malignancies." Nuklearmedizin-NuclearMedicine 53.05 (2014): 179-185.

[23] de Oliveira Silva, Camila Batista, et al. "Expression of somatostatin receptors (SSTR1-SSTR5) in meningiomas and its clinicopathological significance." International Journal of Clinical and Experimental Pathology 8.10 (2015): 13185.

[24] Kharmate, Geetanjali, et al. "Inhibition of tumor promoting signals by activation of SSTR2 and opioid receptors in human breast cancer cells." Cancer Cell International 13.1 (2013): 1-13.

[25] WANG, Xiao-you, Nan-zheng ZHANG, and Xing-song JIANG. "The expression of SSTR subtypes 2 and 5 and their clinical significance in human gastric cancers." Acta Academiae Medicinae Xuzhou (2007).

[26] Dimitrakopoulou-Strauss, Antonia, et al. "Quantitative assessment of SSTR2 expression in patients with non-small cell lung cancer using68Ga-DOTATOC PET and comparison with18F-FDG PET." European journal of nuclear medicine and molecular imaging 33.7 (2006): 823-830.

[27] Yu, Benxia, et al. "Clinical importance of somatostatin receptor 2 (SSTR2) and somatostatin receptor 5 (SSTR5) expression in thyrotropin-producing pituitary adenoma (TSHoma)." Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research 23 (2017): 1947.

[28] Kasuki, Leandro, et al. "Ki-67 is a predictor of acromegaly control with octreotide LAR independent of SSTR2 status and relates to cytokeratin pattern." Eur J Endocrinol 169.2 (2013): 217-223.