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CD24:火热在研新药EXO-CD24,“搭载”外泌体,抵抗COVID-19?

浏览次数:377      日期:2021-12-21 09:57:27

2021年7月18日,WHO COVID-19 Database更新了以色列COVID-19在研新药EXO-CD24的II期临床数据,初步结果显示,在30名中度至重度患者中,约29名患者在接受治疗几天内康复。90%接受治疗的患者在5天内出院(点击阅读相关信息)。目前该临床数据暂未在Clinical Trial网站更新,但这一消息在以色列发行量最大的报刊《耶路撒冷邮报》上报道后,引起了海内外的关注。EXO-CD24是一种以外泌体为载体,内含CD24蛋白的试验性药物。它可通过囊泡外泌体将药物CD24递送至体内,调节细胞因子风暴,从而抵抗COVID-19。靶点CD24不仅联合外泌体,CD24-Fc融合蛋白也曾因治疗COVID-19在临床试验获得积极效果而大放异彩。如果说EXO-CD24证明安全、有效。那么,EXO作为配角,CD24将为最重要的主角!

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热稳定抗原-CD24

CD24是一种热稳定抗原,属于糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面蛋白。CD24最初被认为是B细胞的标记物,在B细胞分化早期阶段表达,同时对淋巴细胞成熟、神经系统发育及生理状态下的组织更新起到重要的作用。CD24主要表达于造血系统的细胞、神经组织以及一些特定的上皮细胞,同时也见于大多实体肿瘤、炎症组织以及自身免疫性疾病的某些细胞。众多研究发现,CD24在生理与病理状态下具有完全相反的作用——在生理状态下,CD24可抑制组织生长;但在病理状态下,CD24却促进细胞增殖。这些生理特性使得CD24在自身免疫性疾病、炎症、肿瘤等疾病的治疗研究中受到关注。

“别吃我”信号蛋白-CD24

众所周知,癌细胞会通过表达“别吃我”信号蛋白,来避免被免疫细胞杀伤或清除,从而导致肿瘤免疫逃逸。这种信号蛋白被形象的称为“别吃我”信号蛋白。早期,大多数研究人员发现CD24在多种实体瘤肿瘤细胞中高表达,但其生物学功能不清楚。2019年,一项研究揭示了CD24/Siglec-10信号通路在卵巢癌和乳腺癌肿瘤中发挥的重大作用,表明CD24与巨噬细胞上的Siglec-10(sialic-acid-binding Ig-like lectin10)互相作用,可抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬,敲除CD24或Siglec-10,将促进巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用(图1)。因此,CD24被认为是一种新型肿瘤免疫靶点,与明星分子CD47一样,也是一种肿瘤细胞“别吃我”信号蛋白。(点击可查看CD47相关文章

CD24/Siglec-10信号通路

图1. CD24/Siglec-10信号通路

CD24为何成为COVID-19重要靶点?

我们先回到这个新药:EXO-C24。首先,EXO-C24 并不是一个抗病毒的药物,而是作为一款尚在试验当中的免疫治疗药物。这个药的本质是一种包裹着CD24的外泌体。外泌体(exosomes)是一种细胞分泌的微小膜泡,广泛分布于各种体液中,外泌体可以携带多种蛋白质、脂类、DNA和RNA等信息,形成一种细胞-细胞间的信号传递。真正起效的还是CD24,它可以通过多种机制调节人体的免疫反应。CD24正是凭借其良好的抑制免疫风暴的能力,被用于治疗中至重症新冠患者。这并非CD24第一次因抑制免疫风暴而用于新冠治疗的药物,在此之前还有CD24-Fc。

2020年11月,默沙东(Merck)宣布以4.25亿美元的预付款收购美国公司昂科免疫(OncoImmune)药物CD24-Fc,但考虑到新的试验及相应规模的生产,至少到2022年上半年才能完成。2021年4月15日,默沙东宣布暂停CD24-Fc治疗新冠住院患者的临床研究,但 CD24-Fc其他适应症不受影响。早在去年,昂科免疫公布了III临床中期数据,203例患者接受CD24-Fc治疗,降低死亡率超过50%。

因抑制免疫风暴而用于新冠治疗的药物,还有妥珠单抗和激素类药物。但对于靶向单一细胞因子通路的妥珠单抗,重症患者的临床益处目前不是很明朗。从机制上来看,CD24比IL-6/IL-6R等单一细胞因子作为靶点的潜力更大,但不管是CD24-Fc或EXO-C24治疗COVID-19,其具体临床益处仍需继续临床验证。

CD24最新临床研究进展

来自Clinical Trials的数据表明,针对CD24的临床药物已有4款在研项目,适应症主要为COVID-19。来自药渡的数据表明,其中2款已处于临床阶段,分别是CD24-Fc,EXO-CD24。除了用于COVID-19,药物CD24-Fc还用于骨髓增生异常综合征,急性淋巴细胞白血病,白血病等多种免疫类型疾病治疗。因此,CD24作为新型的免疫调节分子,不仅仅是作用于COVID-19,大量研究已表明CD24在恶心肿瘤细胞中高表达,参与调节细胞免疫应答,提示CD24有望作为抗肿瘤治疗的潜力靶标。同样,我们期待更多基于CD24靶向药能在COVID-19的临床研究中有更重要的突破,这将使得CD24这个靶点再次大放异彩。

临床项目 临床状态 适应症 临床阶段 招募数 研发公司
CD24Fc (MK-7110) as a Non-antiviral Immunomodulator in COVID-19 Treatment (MK-7110-007) Completed 新型冠状病毒肺炎(COVID-19);
骨髓增生异常综合征;
急性淋巴细胞白血病;
急性髓细胞样白血病;
移植物抗宿主病;
造血干细胞移植;
白血病;
HIV感染;
黑色素瘤;
血脂障碍;
Phase 3 234 OncoImmune, Inc.
A Phase II Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 to Prevent Clinical Deterioration in Patients With Moderate or Severe COVID-19 Infection Active, not recruiting 新型冠状病毒肺炎(COVID-19) Phase 2 155 Eli Sprecher, MD
Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 in Two Doses for Patients With Moderate or Severe COVID-19 Recruiting 新型冠状病毒肺炎(COVID-19) Pre-clinical 90 Athens Medical Society
Evaluation of the Safety of CD24-Exosomes in Patients With COVID-19 Infection Recruiting SARS-CoV-2 Pre-clinical 35 Tel-Aviv Sourasky Medical Center

数据来源:Clinical Trials

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The Validated Data of CD24-Nanoparticle (Active)

High Purity Validated by SDS-PAGE

Purity was greater than 95% as determined by SDS-PAGE. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.

Excellent Bioactivity Validated by Functional ELISA.

Immobilized human CD24 at 2 μg/ml can bind anti-CD24 recombinant Monoclonal Antibody (CSB-RA004902A0HU). The EC50 is 5.409-8.219 ng/ml.

参考文献:

[1] Sprecher, Eli. "A Phase II Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Exosomes Overexpressing CD24 to Prevent Clinical Deterioration in Patients With Moderate or Severe COVID-19 Infection."(2021).

[2] Altevogt, Peter, et al. "Novel insights into the function of CD24: A driving force in cancer." International Journal of Cancer 148.3 (2021): 546-559.

[3] Aroldi, Andrea, et al. "CD24/Siglec-10 Don't Eat Me Signal Blockade Is a Potential Immunotherapeutic Target in Mantle-Cell Lymphoma." Blood 138. Supplement 1 (2021): 2276-2276.

[4] Shapira, Shiran, et al. "Integrase-derived peptides together with CD24-targeted lentiviral particles inhibit the growth of CD24-expressing cancer cells." Oncogene 40.22 (2021): 3815-3825.

[5] Wu, Hao, et al. "Prospects of antibodies targeting CD47 or CD24 in the treatment of glioblastoma." CNS Neuroscience & Therapeutics 27.10 (2021): 1105-1117.

[6] Kelley, Shannon M., and Kodi S. Ravichandran. "Putting the brakes on phagocytosis: "don't-eat-me " signaling in physiology and disease." EMBO reports (2021): e52564.

[7] Ghasempour Dabaghi, G., M. Rabiee Rad, and L. Saberian. "Treatment of COVID-19 by CD24FC; a mini-review to the current knowledge. "J Prev Epidemiol 6.1 ( 2021): e04.

[8] Song, No-Joon, et al. "Immunological Insights Into the Therapeutic Roles of CD24Fc Against Severe COVID-19." medRxiv (2021).

[9] Sagiv, Eyal, and Michael A. Portman. "CD24 for Cardiovascular Researchers: a Key Molecule in Cardiac Immunology, Marker of Stem Cells and Target for Drug Development." Journal of Personalized Medicine 11.4 (2021): 260.

[10] Song, No-Joon, et al. "Treatment with Soluble CD24 Attenuates COVID-19-Associated Systemic Immunopathology." medRxiv (2021): 2021-08.

[11] Barkal, Amira A., et al. "CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy." Nature 572.7769 (2019): 392-396.