TNFR1：从双重作用机制到精准治疗靶点的前沿探索
日期：2021-02-04 15:18:42
肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）是介导细胞凋亡、坏死与炎症反应的关键分子，在肿瘤、自身免疫性疾病及感染等病理过程中扮演复杂角色。其在肿瘤中既能通过死亡结构域诱导凋亡，也可激活NF-κB通路促进生存，这种“双重作用”使其成为极具潜力的治疗靶点。此外，TNFR1介导的细胞因子风暴被认为是COVID-19等重症感染中组织损伤的关键机制，针对其的抑制剂也一度成为研究热点。
近年来，TNFR1靶向策略正从传统的广泛TNF抑制转向更高精准度的干预。研究前沿聚焦于开发特异性阻断TNFR1信号而不影响TNFR2保护性功能的药物，以及利用细胞工程等新技术对炎症信号进行智能“重编程”。这些进展推动该领域进入“精准调控”与“病理信号转化”的新阶段。
在此背景下，华美生物致力于提供高质量的TNFR1相关蛋白与工具，支持该靶点的前沿机制研究与药物开发。我们的产品旨在帮助科研人员更深入、更精准地解析TNFR1通路，为创新疗法的发现奠定基础。
本文将综述TNFR1的结构与功能、介导的信号通路及其在肿瘤与COVID-19等疾病中的“双重作用”，并探讨靶向TNFR1的治疗策略与最新进展。
1. TNFR1结构和功能
TNFR1属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，又称TNFRSF1A，CD120a或p55，是分子量为55 ku的I型跨膜糖蛋白 [2]。TNFR1包含胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。胞外结构域含182个氨基酸，由4个富含半胱氨酸的结构域（CRD1-CRD2-CRD3-CRD4）组成。跨膜区位于细胞外结构域和细胞内结构域之间，长约22个氨基酸（残基183-205个）。胞内结构域长约223个氨基酸。其中，在胞外结构域有3个潜在的N-糖基化位点，其功能主要是与三聚体形式的TNF结合。N末端残基是亮氨酸。C末端含有80个保守氨基酸序列所构成的死亡结构域（Death domain，DD），是转导细胞死亡信号所必需的，且TNFR1的很多功能都与此结构域有关（图1） [3, 4]。
图1. TNFR1的蛋白质结构
*本图来源于ResearchGate 出版物[4]。
TNFR1广泛分布于正常细胞膜表面，也存在于多种肿瘤细胞表面 [5]。TNFR1主要介导凋亡信号，引起细胞凋亡，在抗肿瘤和抗病毒感染中发挥重要作用，同时也参与自身免疫性疾病，是诱导类风湿关节炎 [6]和系统性红斑性狼疮（SLE）关键因子 [7]。由于TNFR1参与到复杂的生物学过程，使得TNFR1精确的功能意义尚不清楚。
2. TNFR1的配体TNF
TNF是三个相同的单体亚单位组成的致密三聚体 [8]。TNF包含TNF-α和TNF-β两种，属于Ⅱ型膜蛋白。巨噬细胞分泌出来的TNF，即TNF-α。T淋巴细胞分泌的淋巴毒素，即TNF-β [9]。TNF总活性中，TNF-α的占比为70％～95％，所以，平时所指的TNF基本为TNF-α [10]。
TNFα在体内又以两种形式存在，分别是跨膜型TNF-α（tmTNF-α）和可溶型TNF-α（sTNF-α）。tmTNF-α为sTNF-α的前体形式，通过TNF转化酶（TACE，又称ADAM17）的剪切，分泌到细胞外，形成可溶性sTNF-α（图2）[11]。
图2. tmTNF-α转化为sTNF-α过程
*本图来源于Ochsner Journal 出版物[11]。
两型TNFα与受体（TNFR1或TNFR2）相互作用而诱导生物效应，但因TNFR2缺乏死亡结构域，TNFR1便成为介导TNF-α活动的主要受体 [12, 13, 14]。TNFR1与TNF-α的胞外段结合后而引起胞内段构像的改变，使TNFR1激活 [15]。
3. TNFR1介导的信号通路
3.1 TNFR1-sTNF-α信号通路
TNFR1与sTNF-α结合，启动的下游信号通路已经非常明确。TNFR1作为sTNF-α的主要受体，其胞内段含有DD（death domain，死亡结构域）。在无sTNF-α刺激时，TNFR1的DD被死亡结构域的沉默子蛋白（SODD）占据，阻断TNFR相关死亡结构域蛋白（TRADD）与TNFR1的衔接，抑制TNFR1信号通路 [16]。当sTNF-α刺激后，sTNF-α与TNFR1结合，SODD从TNFR1的DD结构域脱落，TNFR1通过其暴露的DD结构域募集TRADD，TNFR1信号通路激活（图3）[17]。
当TNFR1/sTNF-α激活后，TRADD可以募集受体相关蛋白-1（RIP1）以及受体相关因子2（TRAF2），在胞膜上形成可激活NF-κB的信号复合物I（TNFR1-TRADD-RIP1-TRAF2），促进靶基因转录，抵抗凋亡，促进生存（图3）[4, 17]。
此外，TNFR1通过网格蛋白（clathrin）发生内化（internalization），内化后的TNFR1通过TRADD的DD和FAS相关结构死亡蛋白结构域蛋白（FADD）的DD结合，FADD可通过其死亡效应DED结构域与caspase-8的DED结合，在胞浆内形成信号复合物II，即DISC（death-inducing signalling complex，死亡诱导信号复合体），激活caspase-8，导致细胞凋亡或程序化坏死（necroptosis）（图3）[4, 17]。
图3. TNFR1-sTNF-α信号通路
*本图来源于Cytokine 出版物[17]。
3.2 TNFR1-tmTNF-α信号通路
关于TNFR1-tmTNF-α的信号通路目前的研究机制尚不明确，有研究发现，TNFR1-tmTNF-α信号通路不同于TNFR1-sTNF-α，后者可介导生存或凋亡两种截然不同的信号途径。而TNFR1-tmTNF-α仅能介导细胞的凋亡，并不能激活NF-κB。虽然TNFR1与两型TNF结合都能引起凋亡，但两者的信号转导机制不同，细胞定位和影响因素也不同 [4]。
4. TNFR1在肿瘤疾病中的作用
近年来，越来越多的研究者发现，TNFR1广泛参与各种疾病的病理生理过程，尤其是在肿瘤中，其调控作用引起人们的重视。大量的数据表明，TNFR1在不同癌细胞中可以决定细胞不同的命运。虽然TNFR1包含死亡结构域，但通过不同的信号传导通路，TNFR1也可发挥促炎和致癌作用。所以TNFR1在癌症中，不总是发挥其应有的促凋亡生物学效应。
在恶性星形胶质瘤中，TNFR1和TNF结合，激活NF-κB通路，抑制肿瘤细胞的凋亡，研究提示TNFR1可能参与低度恶性星形细胞瘤的形成和恶性星形细胞瘤的发展 [18]。另有研究发现，在胃癌细胞中，TNFR1的表达水平与胃癌细胞的分化程度有关 [19]；在大肠癌中，高表达TNFR1的病人存活率较高 [20]。最近一项研究发现，在肾透明细胞癌中，TNFR1表达，促进肿瘤样变，诱导耐药 [21]。而在一项小鼠模型实验中，研究人员评估了TNFR1在肝癌中的作用，数据显示TNFR1的缺失能显著降低小鼠肿瘤发生率，说明TNFR1介导的信号通路促进肝癌发生 [22]。
TNFR1参与到一个极其复杂的生物学过程，其对疾病的作用往往受到很多不可控因素（比如，患者个体化差异）的影响。目前对于TNFR1在人类全身各系统肿瘤中的表达研究还不是很深入，在造血系统、神经系统、泌尿生殖系统、消化系统以及头颈部的恶性肿瘤中，TNFR1均表达增强，其究竟是介导细胞增殖还是凋亡，需要更多的研究进一步阐明。因此，TNFR1抗体或者抗TNFR1抗体在肿瘤治疗中的意义重大。
5. 结语
TNFR1作为调控细胞死亡与炎症反应的核心分子，其复杂的“双重作用”奠定了其在肿瘤、自身免疫病及感染性疾病中的重要治疗价值。随着研究的深入，该领域的未来发展将聚焦于精准化、智能化与个体化。
未来的研发策略将超越传统的广泛抑制，转向对TNFR1信号通路的时空特异性精准干预。例如，开发选择性阻断特定TNF形式（如可溶性TNF）与TNFR1结合的药物，以在抑制致病炎症的同时，尽可能保留其生理调节与组织修复功能。同时，以CAR-M等为代表的细胞疗法，开创了“感知并重编程”病理信号的新范式，代表了炎症调控的智能化方向。
此外，对TNFR1在不同疾病微环境中具体信号复合物的基础研究，将与生物标志物探索等临床转化工作深度融合。这是开发更有效药物并实现患者分层、克服治疗响应异质性的关键。其治疗应用也有望从当前领域拓展至神经退行性疾病、纤维化等更多适应症。
华美生物将持续为这一充满潜力的靶点提供高质量的研究工具与蛋白产品，支持从机制探索到疗法开发的全链条创新，助力新一代TNFR1靶向策略早日惠及患者。
● TNFR1蛋白
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized TNF-α (CSB-YP023955HU) at 5 μg/ml can bind human TNFR1, the EC50 is 7.799-10.90 ng/ml.
Immobilized LTA (CSB-MP013218HU) at 5 μg/ml can bind human TNFR1, the EC50 is 4.409-6.797 ng/ml.
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized Macaca fascicularis TNFRSF1A at 2 μg/ml can bind Human TNF(CSB-MP023955HUk7-B). The EC50 is 10.33-12.16 ng/mL.
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