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TNF受体

肿瘤坏死因子(TNF)是两类相关细胞因子TNFαTNFβ的统称。TNF α因它能诱导某些鼠肿瘤的出血性坏死和对某些肿瘤细胞系具有细胞毒作用而得名,也称为恶病质蛋白。它具有多种生物学功能,如引起肿瘤组织的出血坏死、抗病毒、促进细胞的增殖、分化等,在炎症、免疫反应和多种病理生理过程中都起到重要的调节作用。TNFβ由活化T细胞产生的TNFα类似物,是具有重要生物活性的细胞因子。TNFα的所有生物学功能都是通过TNFα在细胞膜表面的受体介导的,即TNF受体。TNFα的受体有TNFRITNFRII两种。那两种受体有什么区别?TNFα与二者又是如何相互作用?

1、TNFRI和TNFRII结构

TNFRI和TNFRI都具有典型的I型膜蛋白结构,它们均由4部分组成,包括一个疏水的信号肽、一个富含半胱氨酸的细胞外区域、一个跨膜区域和一个细胞内区域。二者具有28%同源性,同源性主要在富含半胱氨酸的细胞外区域,两者的该区域都含有四个串联重复的富含半胱氨酸的基序。两种受体都不具有酪氨酸或丝/苏氨酸特异的蛋白激酶活力。TNFRI与TNFRI细胞内区域序列在很大程度上是不相关的,彼此之间几乎没有同源性。二者胞外区都含一个配体结合前组装结构域(PLAD),与配体结合域不同,PLAD对配体结合前功能性受体复合物形成至关重要。TNFR1近C端含有一个长度约为80aa的死亡结构域(DD),对TNFR1的死亡诱导活性至关重要。在表观分子量上的差异主要是因为它们精基化的程度不同所致。

2、TNF受体信号通路

TNF通常指TNFα,一种对各种细胞类型具有多效性的细胞因子,可以触发一系列各种炎症分子,包括其他细胞因子和趋化因子。它已被确定为炎症反应的主要调节因子,并参与部分炎症和自身免疫性疾病。TNF-α是一种由157个氨基酸组成的同源三聚体蛋白,主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。TNF-α以可溶和跨膜形式存在。跨膜型TNF-α(tmTNF-α)是最初合成的前体形式,需要经过TNF-α转换酶(TACE)处理,以可溶性TNF-α(sTNF-α)的形式释放。然后,加工的sTNF-α通过与细胞表面的受体TNFR1和TNFR2结合而发挥作用。tmTNF-α还同时作用于TNFR1和TNFR2,但其生物活性主要通过TNFR2介导。TNF α与TNFR1和TNFR2结合后会募集信号转导分子,继而激活至少三种不同的效应分子。通过复杂的信号级联反应,这些效应分子最终会导致半胱天冬酶和两种转录因子激活蛋白-1 和 NF-KappaB(核因子-KappaB)的激活。

TNF受体信号通路

图1. TNF受体信号通路

TNFR1先与TRADD结合,然后,与TNFR1结合的TRADD会招募FADD、RAIDD、MADD和RIP。TRADD和FADD与TNFR1的结合导致Caspase 8的募集、寡聚化和活化。活化的Caspase 8随后启动包括其他 Caspase(如:Caspase 3、6 和 7)在内的蛋白水解级联反应,并最终诱导细胞凋亡。此外,Caspase 8还可以切割BID(BH3相互作用死亡域)形成截短型BID(tBID)。tBID可以破坏线粒体外膜,导致促凋亡因子细胞色素-C(CytoC)的释放。从膜间隙释放的 CytoC 与凋亡蛋白酶激活因子 1(APAF1)结合,后者可以进一步募集 Caspase 9,进而蛋白水解激活Caspase 3。一种新的61kDa蛋白激酶RIP2与RIP相关,RIP是TNFR1介导Caspase 死亡蛋白酶的募集。RIP2的过表达表明 NF-KappaB 激活和细胞死亡。

TNFR2缺乏死亡结构域,但是TNFR2仍会募集包括 TRAF2在内的衔接蛋白。TNFR2被认为能够直接或通过所谓的“配体传递”机制发出细胞凋亡信号。因为TNFR2具有更大的亲和力和TNF结合的半衰期,可以蓄积配体,增加了TNFR1受体附近的局部TNF浓度,这些TNFR1受体接受来自TNFR2的TNF配体并自身被激活,从而发出TNFR1凋亡机制的信号。此外,其他人认为,TNFR2通过其细胞质结构域发出细胞死亡信号以诱导mTNF表达,然后通过 TNFR1发出细胞凋亡信号。

3、TNF受体超家族

TNFR1与TNFR2属于TNF受体超家族成员。该家族成员在后生生物的许多生物学事件中起关键作用。目前已在人类中鉴定出29个TNF受体家族成员。根据其胞质序列和信号传导特性,这些TNF受体可分为三大类。第一类受体的共同点是在胞质尾部包含DD(死亡域)。 Fas,DR4和DR5与FADD相互作用,而TNFR1和DR3与适配器TRADD相互作用。这些分子继而引起胱天蛋白酶级联反应的激活和凋亡的诱导。第二类受体在其细胞质尾部包含一个或多个TRAF相互作用基序(TIM)。包含TNF受体的TIM的激活导致TRAF家族成员的募集,并激活多种信号转导途径,例如核因子-Kappa B,JNK,p38,ERK和PI3K。第三类TNF受体家族成员,又称诱饵受体,不包含功能性细胞内信号传导域或基序。尽管这类受体不能提供细胞内信号转导,但是它们作为受体,可以与其他两个信号转导组有效竞争它们的相应配体,通过阻止其他TNF受体激活信号转导途径发挥作用。

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