TGF-beta受体
转化生长因子β(TGF-beta或TGFβ)是一类结构非常保守的多功能细胞因子,广泛影响细胞的增殖、分化、胞外基质中产物的生成等一系列生命过程,在胚胎发生、造血调控、免疫调节、炎症反应等方面起着重要作用。TGF-对细胞的影响都是通过与细胞表面的特异性受体分子相结合,从而启动相应的信号途径使细胞作出相应的反应。细胞表面的特异性受体分子即为TGFβ受体。对TGFβ受体及信号通路的研究也是TGFβ相关研究的重要组成部分。
1、TGFβ受体分类
至今,在哺乳动物中已发现将近40多个TGFβ,根据同源性将其可分为3个较大的亚家族:TGFβ各亚型(β1、β2、β3)、Activin和BMP,每一个家族都包括多个结构相同但功能不同的成员[1]。TGFβ家族是通过受体进行信号传递的,根据其结构和功能特性可分为I型受体(TβRI)、II型受体(TβRII)和III型受体(TβRIII)。三类受体的分子量分别为53KDa、70~80KDa和280~330KDa。
其中,TβRI和TβRII是单次跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体,具有内在的激酶活性,是介导TGFβ信号转导所必需的。I型、II型受体分子在胞外区有相似的结构特点,在靠近N端位置都有含5个半胱氨酸的保守序列,这段保守序列在别的丝氨酸/苏氨酸激酶中并不存在。因此,认为这是一个与TGFβ和受体结合有关的结构。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均为糖蛋白,它们和TGF-β1的亲和力要比和TGF-β2的亲和力大10~80倍。TβRIII又名Endoglin或CD105,是一种蛋白聚糖,虽然也是跨膜蛋白,但其胞内段缺乏激酶活性,不直接参与信号转导,主要是调节TGFβ同信号受体的结合。它与TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的亲和力近似,TGF-β1和TGF-β3为其主要配体。
2、TGFβ信号转导
TβRI和TβRII复合物完整性是TGFβ信号转导所必需的。I型受体与配体的结合很弱,在信号转导时需结合II型受体。受体复合物的配体特异性取决于II型受体,而I型受体可增加复合物的亲和力。II型受体可自动磷酸化,与配体结合后,其蛋白激酶活性催化I型受体GS区的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化,磷酸化的I型受体再转磷酸化细胞内的一组被称为Smads的下游信号蛋白分子。
Smads蛋白是一类直接参与TGFβ信号转导的分子,在TGFβ信号转导过程中起重要作用。依赖于I型受体而活化的Smad分子被称为受体调节型Smad(R-Smad),这一类Smad在特定的TGFβ的信号转导通路中发挥作用,包括Smad2、3、5和8。R-Smad一旦被激活就会和其他的Smad分子相结合,如Smad4,它可以和大多数R-Smad结合,又称为共调节性Smad(Co-Smad)。哺乳动物中仅发现Smad4可调节基因转录,两者结合后形成R-Smad/Co-Smad复合物,然后通过转位入核,同核内其他的调控因子共同调节靶基因的转录。另一型Smad为抑制型(I-Smad)),如Smad-6、7,通过阻断R-Smad与受体或Co-Smad的结合,对Smad的信号通路发挥负调节作用。TGFβ/Smads信号通路是TGFβ发挥生物学效应的主要通路,除此之外,TGFβ还能以非Smads信号途径的方式激活MAPK信号通路和PI3K/Akt信号通路(如图1所示)[2]。
图1. TGFβ信号通路
3、热门TGFβ相关靶点
华美生物罗列了部分热门TGFβ相关靶点,涉及TGFβ家族和TGFβ受体,点击对应靶点可查看该靶点相关的所有试剂。
参考文献:
[1] SHI Y. Mechanisms of TCF-beta signaling from cell membrane to the nucleus [J]. Cell, 2003, 113(6): 685-700.
[2] Vander Ark, A., Cao, J., & Li, X.. TGF-β receptors: In and beyond TGF-β signaling [J]. Cellular Signalling. 2018, 52, 112–120.