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B cell受体

B细胞受体(B cell receptor,BCR)通常由一个抗原结合亚基(膜表面免疫球蛋白,mIg)和一个信号单元组成的异源二聚复合体。抗原结合亚基是由两条重链(heavy chain,H)和两条轻链(light chain,L)(κ或λ链)组成的四聚体,其中H链由65-100种可变区(VH)、2种多变区(DH)、6种结合区(JH)和恒定区(CH)四部分基因片段组成;L链由可变区(VH)、结合区(JH)和恒定区(CH)三部分基因片段组成。信号单元则是Ig-alpha(CD79A)和Ig-beta (CD79B)通过二硫键连接的异质二聚体蛋白。Ig-alpha其胞质结构域较长,含有61个氨基酸;Ig-beta其胞质结构域含有48个氨基酸(如图一所示)。

BCR结构

图1. BCR结构

BCR信号转导始于前者(mIg)识别抗原,引起BCR聚合,由后者(Igα/Igβ)转导mIg接受抗原刺激信号。BCR和一些辅助受体及辅佐分子共同完成对抗原的识别及信号转导。BCR信号转导与细胞增殖、分化,生物个体的生长、发育、遗传、疾病、衰老乃至死亡息息相关。更多B细胞信号通路内容>>

一旦BCR信号传导发生异常,将可能导致B细胞相关疾病,包括B细胞恶性肿瘤,免疫缺陷和自身免疫性疾病等。近年来,在B细胞淋巴瘤治疗领域涌现出了许多针对B细胞受体信号传导通路的生物药物及小分子药物,这里枚举了部分热门的BCR信号通路生物药靶点。

1、CD20

CD20是一种细胞表面的跨膜磷蛋白,只在B淋巴细胞上表达。CD20在B淋巴细胞表面以寡聚体形式存在,现有实验证明CD20在B细胞表面形成的是四聚体。CD20与B细胞抗原受体(B cell antigen receptor,BCR)的膜型IgM(sIgM)存在相互作用已被被证实,B细胞活化后,BCR-CD20复合物会解离,磷蛋白、钙调素结合蛋白会暂时被招募到CD20,从而参与胞内信号的传导。截止到2021年7月23日,相关数据表明,目前已上市的CD20抗体药有27款,处于临床阶段的CD20生物药有93种,其中包含22种CAR-T基因疗法,71种抗体药。靶向CD20的生物药除了数量急剧增加之外,相关适应症的研究也取得了重要突破。更多CD20相关阅读>>

2、CD19

CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白,属于免疫球蛋白(Ig)超家族成员。CD19通过B细胞受体(B cell receptor, BCR)依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化。CD19与CD21、CD81及CD225共同形成BCR复合体,该复合体减少BCR介导的B细胞激活阈值。目前临床上以CD19为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法和抗体偶联药物(ADCs)。目前获批的八个CD19靶药均为生物药,其中贝林妥欧单抗在国内发展最快,已进入申请上市阶段。另外,Tisagenlecleucel和Inebilizumab均进行国内临床Ⅲ期,Loncastuximab tesirine也正处于Ⅰ期临床试验。此外,研发中的CD19靶点药物全球共计220项,其中仅1款为化药,其余都是生物药,研发阶段以Ⅰ期临床最多(55.91%)。

3、CD79b

CD79b是一种B细胞表面抗原,是BCR重要的组成部分,负责抗原结合后的信号传导。由于CD79b本身不直接结合胞外信号,CD79b的药物开发以抗体偶联药物(antibody-drug-conjugates, ADC)为主。目前全球已披露三款靶向CD79b的免疫治疗药物,2019年获FDA批准上市的Polatuzumab vedotin是首款CD79b靶向抗体偶联药物(ADC),用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤,目前在中国处于III期临床阶段。另一款靶向CD79b的ADC药物IIadatuzumab vedotin,同样来自罗氏,用于治疗非霍奇金淋巴瘤,目前正开展I期试验。此外,还有一款靶向CD79B的PRV-3279是双特异性抗体(CD32b×CD79b),用于治疗系统性红斑狼疮,处于临床I期。而国内关于CD79B靶向药物的研究还未有报道。

4、热门BCR信号通路相关靶点

华美生物罗列了部分热门BCR信号通路相关靶点,点击对应靶点可查看该靶点相关的所有试剂。

受体