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自身免疫疾病

Autoimmune Diseases, AD

自身免疫疾病

自身免疫疾病(Autoimmune Diseases, AD)是一类由机体免疫系统错误地攻击自身组织和器官引起的慢性疾病,在全球范围内已成为仅次于肿瘤的第二大疾病领域,其发病率呈上升趋势。其发病机制主要涉及免疫耐受的破坏,导致自身反应性T或B淋巴细胞攻击正常或变性的组织、器官。这种破坏可以由多种因素引起,包括遗传易感性、环境因素以及免疫调节失衡等。自身免疫性疾病种类繁多,根据系统分类,最常见的包括:

  • 结缔组织病:如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等。
  • 神经肌肉疾病:如多发性硬化病、重症肌无力和脱髓鞘病变等。
  • 内分泌疾病:如原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状腺炎、1型糖尿病、甲状腺功能亢进等。
  • 消化系统疾病:如慢性非特异性的溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、恶性贫血和萎缩性胃炎等。
  • 泌尿系统疾病:如自身免疫性肾小球肾炎等。
  • 血液系统疾病:如自身免疫性溶血、特发性血小板减少性紫癜和特发性白细胞减少症等。

自身免疫性疾病的症状主要与具体发病部位或组织系统有关,如系统性红斑狼疮患者可能出现发热、脱发、关节痛、口腔溃疡、面部红斑等症状;类风湿关节炎患者则可能出现关节损害、功能障碍、关节畸形等症状。

治疗自身免疫性疾病的方法多样,包括激素治疗、免疫抑制剂、抗炎药物以及生物制剂如英夫利昔单抗(Infliximab)和托珠单抗(Tocilizumab)等。近年来,CAR-T细胞疗法在治疗某些自身免疫性疾病方面也取得了显著进展。随着研究的深入,越来越多的自身免疫疾病相关的靶点蛋白被发现,为疾病的诊断和治疗提供了新的可能。

类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis,RA)

类风湿关节炎是一种主要侵犯关节的慢性全身性自身免疫病。其临床表现为对称性、多关节肿胀、疼痛、畸形,常累及手、腕、膝等关节,晚期可导致关节强直和功能丧失。

针对RA的治疗药物种类繁多,包括非甾体类抗炎药、抗风湿药物、免疫抑制剂等。近年来,生物制剂如TNF-α抑制剂、IL-6受体抑制剂等在RA的治疗中取得了显著疗效,在研单抗药物管线已达299条。此外,小分子靶向药物如Jakinib类药物也在RA的治疗中展现出了广阔前景。

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系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多系统多器官的自身免疫性疾病,其特征是产生针对细胞核成分的自身抗体,导致多样化的临床表现。常见症状包括发热、皮疹、关节痛、口腔溃疡、脱发等,还可能累及肾脏、心脏、肺脏等重要脏器。

目前,全球范围内针对SLE适应症的药物研发非常活跃,临床前、临床各阶段的药物数量众多。其中,靶向CD19、BTK等靶点的药物取得了显著进展。例如,靶向TLR7/8的拮抗剂如Enpatoran和Afimetoran已进入临床II期研究,旨在评估其在SLE患者中的有效性和安全性。

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干燥综合征(Sjogren syndrome,SS)

干燥综合征(SS)是一种以泪腺和唾液腺功能减退为主要特征的慢性炎症性自身免疫病。其临床表现为口、眼干燥等症状,还可累及肺、肾、血液等系统引起相应症状。

目前针对干燥综合征的治疗药物主要包括免疫抑制剂、人工泪液、人工唾液等对症治疗药物。近年来,随着对SS发病机制的深入研究,一些新的治疗靶点如BAFF、APRIL等也逐渐进入研究视野。

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多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)

多发性硬化症是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。该病最常累及的部位包括脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑,常见的症状包括疲劳、肌肉无力、视觉问题和平衡困难。

多发性硬化症的治疗策略包括疾病修饰疗法和对症治疗药物,主要通过调节免疫反应、抑制炎症、保护神经细胞等机制来减缓疾病进展和缓解症状。近年来所发现的一些新的多发性硬化症治疗靶点,如JAK-STAT信号通路、S1PR5、SIRPA等,为治疗提供了新的方向。

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重症肌无力 (Myasthenia Gravis,MG)

重症肌无力是一种神经肌肉疾病,其特征是肌肉无力和疲劳,特别是随着活动而加重。它是由神经肌肉接头处传递信号受损引起的,通常与自身抗体攻击乙酰胆碱受体(AChR)有关,导致肌肉无法正常收缩。

重症肌无力的治疗靶点主要集中于免疫系统和神经肌肉接头。包括靶向B细胞的治疗,如利妥昔单抗(Eculizumab)等,可选择性清除B细胞;靶向补体C5激活的抑制剂,如依库珠单抗和zilucoplan,能够抑制补体激活,减少炎症损伤;以及靶向新生儿Fc受体(FcRn)的药物,如艾加莫德,能够快速耗竭病理性IgG抗体。

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系统性硬化症(Systemic Sclerosis, SSc)

系统性硬化症,也称为硬皮病,是一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的全身性自身免疫病。其病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变,最终导致皮肤硬化、血管缺血,并可能累及内脏器官如心、肺、消化道和肾脏等。

硬皮病的治疗靶点主要聚焦于缓解皮肤及内脏器官的纤维化进程、调节免疫系统的异常反应以及保护受损的神经等方面。例如,通过抑制纤维母细胞的增殖和胶原合成来阻止或逆转皮肤和内脏器官的纤维化;通过调节免疫反应来减少自身抗体的产生,从而减轻炎症反应和免疫病理损伤;通过神经营养和支持功能来保护和修复受损的神经等。此外,随着对硬皮病发病机制的深入研究,新的治疗靶点如STING通路等也逐渐被发现,为硬皮病的治疗提供了更多的可能性。

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皮肌炎(Dermatomyositis,DM)

皮肌炎是一种复杂的自身免疫性结缔组织病,以累及皮肤和横纹肌为主要特征,并可能伴随多种皮肤损害和累及多个脏器。它的临床表现主要包括对称性肢带肌、颈肌及咽肌无力,以及眼睑紫红色斑、紫红色丘疹、水肿和发热等症状。

皮肌炎的治疗靶点主要围绕调节异常免疫反应和减轻炎症展开,包括针对T细胞、B细胞及细胞因子、趋化因子等炎症介质的靶向治疗,以及抑制补体系统和关键信号通路如JAK/STAT、NF-κB的过度激活。

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银屑病(Psoriasis)

银屑病,俗称“牛皮癣”,是一种临床上常见的慢性炎症性复发性皮肤病,其特征为红斑、鳞屑,常伴剧烈瘙痒,病程长且易复发,被世界卫生组织列为最严重的非传染性疾病之一。

近年来,银屑病的治疗药物研究进展迅速,尤其是生物制剂和小分子靶向药物的涌现,为银屑病患者带来了新的治疗选择。生物制剂如TNF-α抑制剂、IL-17A抑制剂、IL-12/23抑制剂等,通过靶向特定的炎症介质或受体,实现了对银屑病的精准治疗。同时,小分子靶向药物如PDE-4抑制剂、JAK抑制剂等也在研发中展现出良好的疗效和安全性。

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克罗恩病(Crohn's Disease, CD)

克罗恩病是一种慢性、炎症性肠道疾病,其发病机制可能与遗传、免疫、肠道微生态等多种因素有关。该病可侵及全胃肠道的任何部位,常见于回肠末端,且病变呈节段性或跳跃性分布,临床表现为腹痛、腹泻、体重下降、肠梗阻等症状,严重时还可能影响关节、皮肤、肝脏等器官。

克罗恩病的治疗靶点主要集中在抑制炎症反应、调节免疫反应和阻断纤维化进程等方面。近年来,随着生物制剂的快速发展,如TNF-α拮抗剂、IL-12/23抑制剂等新型生物治疗药物逐渐应用于克罗恩病的治疗,并取得了显著疗效。

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1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM)

1型糖尿病是一种由遗传基因易感性和环境因素共同作用诱发的自身免疫性疾病。其主要特征是胰岛β细胞受到破坏,导致胰岛素分泌绝对不足,进而引起血糖升高。T1DM通常在儿童或青少年时期发病,但也可能在新生儿和成年早期发病。其主要症状包括多饮、多食、多尿和体重减轻,严重时可能导致糖尿病酮症酸中毒等急性并发症。

T1DM的治疗策略目前主要集中在免疫调节方面,特别是针对T细胞和B细胞的活化调控,如利用抗CD3单克隆抗体、阿法西普、阿巴西普等药物来抑制T细胞活化,以及利用抗CD20单抗如利妥昔单抗来靶向B细胞,减少其对胰岛β细胞的攻击。同时,一些细胞因子如TNF-α在疾病进程中的作用也受到了关注,针对这些细胞因子的药物如戈利木单抗正在尝试用于治疗。

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溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)

溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性炎症性肠病,主要影响结肠和直肠的黏膜及黏膜下层,表现为反复发作的腹泻、腹痛、便血等症状,一般认为与肠道免疫失衡、遗传因素、环境因素及精神神经因素等多种因素相关。

溃疡性结肠炎当前治疗靶点聚焦于炎症调控与肠道免疫平衡的恢复,既通过抑制促炎因子减轻炎症,又通过调节巨噬细胞等免疫细胞功能恢复免疫稳态,如TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-10,通过特异性抗体或受体拮抗剂有效抑制其活性,显著缓解炎症症状。

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特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)

特发性肺纤维化是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病,病变主要局限于肺脏,好发于中老年人群,病因与免疫炎症损伤有关。IPF的特征性组织病理学改变是普通型间质性肺炎,主要表现为肺组织的纤维化和蜂窝肺改变,导致肺功能持续下降,最终可能因呼吸衰竭而死亡。

针对IPF的发病机制,研究者们已经发现了多个潜在的治疗靶点。例如,针对促纤维化进程的细胞因子及其信号通路,如TGF-β、CTGF等,开发相应的靶向药物;针对肺纤维化过程中的关键细胞类型,如成纤维细胞、免疫细胞等,设计特异性抑制剂;以及针对肺纤维化过程中的关键分子事件,如细胞外基质的产生和降解、细胞凋亡和增殖等,开发相应的干预策略。

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间质性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)

间质性肺疾病是一种以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理变化的疾病,常导致患者出现咳嗽、气短、呼吸困难等症状,并可能引发呼吸衰竭和肺心病。

目前,糖皮质激素、免疫抑制剂、抗纤维化药物等被广泛用于改善间质性肺疾病患者症状并减缓病情进展。特别是针对特发性肺纤维化(IPF),尼达尼布(nintedanib)等药物的引入,通过抑制PDGFRα/β、FGFR1-3、VEGFR1-3等靶点,有效减缓了患者肺功能的下降速度,并降低了急性加重或死亡的风险。此外,针对JAK-STAT信号通路的JAK抑制剂(JAKi)也在临床试验中展现出潜在的治疗效果,有望为ILD患者提供新的治疗选择。

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慢性甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT)

慢性甲状腺炎是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病,其主要特征为甲状腺组织内淋巴细胞或浆细胞浸润、间质纤维化及甲状腺滤泡上皮细胞变性破坏,最终导致大多数患者出现甲状腺功能减退(甲减)。

目前,对于慢性甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)的药物治疗主要集中在甲状腺功能减退的替代治疗上。左甲状腺素(L-T4)是常用的替代治疗药物,能有效减轻甲状腺肿大症状,但尚无证据显示其能阻止病情进展。此外,针对部分IgG4相关性疾病表现的HT患者,早期应用糖皮质激素治疗反应良好,能减轻免疫损伤、延缓纤维化过程并改善甲状腺功能。

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自身免疫性肾小球肾炎(Autoimmune Glomerulonephritis,Autoimmune GN)

自身免疫性肾小球肾炎是一种由免疫系统功能紊乱引起的肾脏疾病,其特征是免疫复合物在肾小球内沉积,导致肾小球损伤和炎症反应。这种病症可进一步导致血尿、蛋白尿、水肿和高血压等临床表现。

自身免疫性肾小球肾炎的药物研发主要集中于补体系统(如伊普可泮针对补体旁路途径)、B细胞免疫通路(泰它西普、阿塞西普针对BLyS和APRIL)、效应T细胞(乌司奴单抗抑制T细胞活化)及巨噬细胞(潜在靶点CXCL4)等。这些靶向药物的研发已取得显著进展,有望为患者带来更有效的治疗手段。

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自身免疫性溶血性贫血 (Autoimmune Hemolytic Anemia,AIHA)

自身免疫性溶血性贫血是一种由于体内免疫功能调节紊乱导致的溶血性贫血。该病主要因产生自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面,通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引发。

自身免疫性溶血性贫血的治疗策略聚焦B细胞及抗体产生(如利妥昔单抗针对CD20抗原以减少抗体生成)、补体系统(如苏替利单抗抑制C1s以阻断补体激活,尤其针对冷抗体型AIHA)、以及T细胞及免疫反应(如环孢素A通过抑制T细胞调节免疫反应)。此外,新兴药物如PI3K抑制剂、福他替尼等正在临床试验中。

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特发性血小板减少性紫癜 (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura,ITP)

特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性出血性疾病,以血小板减少、骨髓巨核细胞正常或增加伴成熟受阻为特征,多与机体免疫系统功能紊乱导致血小板破坏增加有关。

针对特发性血小板减少性紫癜的药物研发主要为两个方向:一是免疫调节靶点,如脾酪氨酸激酶(SYK),通过抑制其活性来减少自身免疫反应对血小板的破坏;二是血小板生成促进靶点,如重组人血小板生成素(rhTPO),旨在促进骨髓巨核细胞增殖分化以增加血小板数量。

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