DLL3:肺癌“网红”靶点,或成精准治疗新希望

浏览次数:128      日期:2021-07-07 14:53:20

近期,在国际学术期刊《Clinical Cancer Research》在线发表题为“AMG 757, a Half-Life Extended, DLL3-Targeted Bispecific T-Cell Engager, Shows High Potency and Sensitivity in Preclinical Models of Small-Cell Lung Cancer”的研究提示:AMG 757作为双特异性DLL3靶向T细胞结合剂,在小细胞肺癌(SCLC)的治疗中,展现出令人信服的安全性和有效性 [1]。而DLL3,作为治疗小细胞肺癌的“网红”靶点,在刚刚结束的2021年欧洲肺癌大会(ELCC Virtual 2021)上,也报道了靶向DLL3有望成为临床上治疗SCLC的新希望。近年来,越来越多的研究者在寻找靶向DLL3精准治疗肿瘤的方法。那么,什么是DLL3?它在肿瘤中的研究进展如何?今天,我们一起来了解一下。

1、DLL3的结构和功能是什么?

δ样配体(Delta-Like Ligand 3,DLL3)为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白,属于Notch配体家族中的一员。人DLL3基因定位于染色体19q13,其开放阅读框长度约为1800 bp [2]。人DLL3蛋白由619个氨基酸组成,完整结构包含1个DSL结构域、1个胞内结构域和6个表皮生长因子样结构域 (图1[3, 4]。胞外结构域N端的DSL基因序列在配体家族中高度保守,是与Notch受体结合所必须的功能结构域。DLL3胞内结构域较短,其功能尚不清楚。研究发现DLL3在SCLC和其他神经内分泌肿瘤中高表达,而在正常组织中很少表达,这为靶向治疗提供了潜力 [5]。近年来,越来越多的研究提示,DLL3可与不同的Notch受体结合,参与到复杂的肿瘤调控过程中,既可表现出促癌作用,也可表现出抑癌作用。

LL3结构示意图

图1. DLL3结构示意图

*图片来源于Frontiers in immunology 出版物 [3]

2、配体DLL3的受体有哪些?

配体DLL3通过与Notch受体结合,直接或间接地发挥作用生物学功能。Notch受体有4种(Notch 1-4),为一类保守的单次跨膜蛋白,受体分子量约为300 kDa [6]。Notch受体含胞外区、跨膜区和胞内区3部分。如图2所示,其Notch受体的胞外段(N端)由数量不等的EGF样重复片段和一个近膜区的负向调节区域(NRR)构成,而NRR是由3个Lin12/Notch重复片段(LNR)和1个异二聚化区域(HD)组成;胞内段通常包含一段蛋白结合RPBJ相关分子(RAM)区域、7个锚蛋白重复片段、1个转录激活区域(TAD)和1个PEST(富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸)降解决定子区域 [3]

受体Notch1-4结构

图2. 受体Notch1-4结构

*图片来源于Frontiers in immunology 出版物 [3]

不同于Notch其它配体,目前的研究表明DLL3是一种抑制性Notch配体。配体DLL3和Notch受体结合,具有Notch通路的抑制作用 [7]。在SCLC中,促进DLL3表达,DLL3与Notch1受体结合,将抑制Notch信号活化,Notch信号靶基因HES1HEY1的表达下调,对肿瘤的抑制解除,促进SCLC的发生发展 [8];DLL3/Notch2可以增加细胞周期蛋白CyclinD1CyclinD3的表达,提示DLL3/Notch2可能通过上调CyclinD1和CyclinD3蛋白促进SCLC细胞的增殖 [9]。此外DLL3和Notch受体结合还与其它肿瘤密切相关,比如,DLL3/Notch2参与垂体腺瘤的增殖和侵袭的调节 [10];DLL3/Notch2/Notch4对黑色素瘤细胞生存和生长至关重要 [11];DLL3/Notch2/Notch3介导了卵巢癌细胞的增殖和分化,并且与较差的生存期相关 [12]。总体而言,DLL3可与不同的Notch受体结合,在细胞增殖、分化及凋亡中发挥着多种功能,然而其涉及的细胞分子机制仍未具体阐明。

3、DLL3相关的信号通路有哪些?

前文提到,DLL3是一种抑制性Notch配体,大量研究发现,配体DLL3通过和Notch受体结合,抑制Notch信号,影响相邻细胞之间的通讯,进而调控细胞发育,其具体机制尚不明确。除了Notch信号通路,DLL3也在其他信号通路中发挥作用,DLL3通过抑制Notch信号通路,激活脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激B(phosphoinositol-3-kinase/serine-threonine protein kinase B,P13K/Akt)信号传导通路。DLL3表达上调时,配体Wnt-1和Wnt-4以及Wnt通路的下游靶基因Axin-2和Lef-1表达上调,提示DLL3参与诱导Wnt信号途径的激活。此外,还有研究证实DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调节Notch/Wnt信号通路 [13]

由此可见,DLL3参与到多个信号通路中的调节过程,涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用。在肿瘤的发生发展中,DLL3发挥着促癌或抑癌的双向调节功能。因此,进一步研究DLL3在各肿瘤中的表达和作用机制,将对肿瘤的发病机制、治疗和预防等具有重要的意义。

4、DLL3在肿瘤疾病中的作用

根据肿瘤类型和细胞生长环境的不同,DLL3的激活可以发挥促癌或抑癌作用。有报道,DLL3在小细胞肺癌 [14, 15]、乳腺癌 [16]、垂体瘤 [10]、急性髓系白血病 [17]中有促癌作用,但在肝癌 [18]、神经胶质瘤 [19]和恶性胶质瘤 [20]中却发挥了抑癌作用。

在小细胞肺癌中,DLL3在超过80%患者中高表达,并且在肿瘤的细胞膜和细胞质中都高表达;但是,在正常组织中少量表达或不表达。临床研究表明,SCLC中的DLL3高表达与患者的生存期呈现负相关,即DLL3表达量越高,患者的生存期越低 [21]

在原发性肝癌中,有研究提示,DLL3的表达被乙肝病毒诱导的DNA甲基化和组蛋白乙酰化所抑制。抑制组蛋白去乙酰化酶的抑制剂可以使DLL3在HCC中重新表达。重表达的DLL3可以抑制HCC细胞的生长并诱导细胞凋亡。因此,在原发性肝癌中,DLL3可以抑制癌细胞的生长 [22]

更多研究显示DLL3在多种癌症中异常表达,发挥不同作用。比如,DLL3在异柠檬酸脱氢酶IDH突变的神经胶质瘤细胞中表达,特别是在1p/19q缺失的神经胶质瘤细胞中高表达 [23, 24];在胰腺癌中,激活的DLL3可以刺激Notch信号从而促进癌细胞的生长 [25];在黑色素瘤中,DLL3/MAPK通路可以促进黑色素瘤细胞的增殖和迁移 [26, 27];在子宫内膜瘤中,高表达的DLL3与较差的生存期和较差的无进展生存期相关 [28]

5、靶向DLL3的研发药物及临床意义

近年来,以DLL3为靶点的治疗方法已在临床试验中得到验证。其中,靶向DLL3进展最快的抗体药为Rova-T(Rovalpituzumab tesirine),目前正处于临床III期。虽然该抗体药在临床II期治疗中的表现没有达到预期效果,但是艾伯维公司(AbbVie)还在进行III期临床实验。AMG-757(Tarlatamab)是由安进公司(Amgen)研发的靶向DLL3/CD3的双特异性抗体,用于增加免疫细胞,促进肿瘤细胞凋亡。目前AMG757治疗SCLC的I期临床研究正在进行中。同时,处于临床阶段的还有HPN-328和89Zr-DFO-SC16.56。DLL3作为一个重要的Notch配体与多种肿瘤的发生发展密切相关,吸引着药企尝试开发DLL3靶向药。目前这些药物多数处于临床研究阶段,如下表所示。

药物名称 全球最高研发状态 原研公司 治疗领域 最后更新日期
Rova-T/Rovalpituzumab tesirine 临床三期 艾伯维;
Stemcentrx;
小细胞肺癌;
实体瘤;
黑色素瘤;
甲状腺髓样癌;
胶质母细胞瘤;
前列腺癌;
神经内分泌癌;
2020-09-30
HPN-328 临床二期 Harpoon Therapeutics; 小细胞肺癌; 2021-04-09
AMG-757/Tarlatamab 临床一期 安进; 小细胞肺癌;
前列腺癌;
2020-08-28
89Zr-DFO-SC16.56 临床一期 Memorial Sloan Kettering Cancer Center; 小细胞肺癌; 2020-08-28

数据来源于药渡

肿瘤分子靶向治疗已成为临床肿瘤治疗的热点,越来越多的肿瘤分子靶向药被开发上市。而作为Notch信号的抑制性配体,DLL3与多种肿瘤有密切联系。尤其是在SCLC中,大量的基础研究和临床研究证据表明DLL3是治疗SCLC的一种极具潜力的干预靶点。因此,探索针对DLL3的抗体药物用于癌症治疗,有望为肿瘤治疗带来更多选择。

参考文献:

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