ERBB3/HER3:肿瘤治疗新靶点,众多肿瘤驱动基因

浏览次数:587      日期:2021-01-15 09:26:08

近期,在国际学术期刊《Protein & Cell》(影响因子10.164)在线发表题为“Rewiring ERBB3 and ERK Signaling Confers Resistance to FGFR1 Inhibition in Gastrointestinal Cancer Harbored an ERBB3-E928G Mutation”的研究论文引起了关注。文章的作者发现携带ERBB3突变的胃肠道肿瘤细胞与肿瘤耐受有密切关系;进一步发现,通过ERBB3特异性抗体,靶向ERBB3,能有效逆转胃肠道肿瘤细胞对药物的耐受 [1]。该研究为肿瘤靶点治疗提供了新的方向,更多的研究者也在寻找靶向ERBB3治疗肿瘤的方法。那么,什么是ERBB3?它在肿瘤中的机制是怎样的?为何这个靶点受到研究者追捧?今天,我们一起来了解一下。

1、ERBB3的结构和功能

ERBB3(又称HER3,人表皮生长因子受体3)是表皮生长因子受体家族(EGFR)中的一员。ERBB3基因位于人类第12号染色体的长臂上(12q13),其编码的蛋白分子量为160或180kDa [2]。ERBB3和其它EGFR家族成员一样,由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内结构域3部分组成。胞内区分为近膜区、激酶结构域和C端尾结构域。近膜区分为近膜A区(JM-A)和B区(JM-B)。激酶结构域包括N端半段结构/N-lobe、α-螺旋/helix α C、活化区/activation loop和C端半段结构/C-lobe [3]。由于ERBB3自身缺乏内在的激酶活性,所以它不能通过蛋白磷酸化将信号传递到胞内。ERBB3能结合配体神经调节蛋白Neurogulin(NRG-1/-2),亦称为heregulin(HRG-1/-2)。配体结合后引起ERBB3构象的改变,从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活 (图1[4]

ERBB3结构示意图

图1. ERBB3结构示意图

*图片来源于Boston University Libraries 出版物[3]

ERBB3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达 [5]。事实上,ERBB3本身受到不同程度的调控,由2个泛素连接酶NEDD4和NRDP1调控其泛素化和蛋白体降解 [6]。研究发现ERBB3蛋白的过度表达与许多癌症相关,包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [6]

2、ERBB3/ERBB2介导的信号转导通路

前文提到,ERBB3胞内区无内在的酪氨酸激酶活性不能自身磷酸化,但ERBB3能够与表皮生长因子受体家族其它成员,ERBB1(又称EGFRHER1)、ERBB2/HER2和ERBB4/HER4形成异源性二聚体,激活下游通路,影响细胞的增殖分化 [4]。其中ERBB3/ERBB2二聚体被认为是ERBB3二聚体中最活跃的,且活性常高于其它异源二聚体 [7]。这种异源二聚体构象使信号复合物能够激活MAPK/ERKPI3K/AKT在内的多种通路 [8, 9]

ERBB3/ERBB2异源二聚体激活相关下游信号通路

图2. ERBB3/ERBB2异源二聚体激活相关下游信号通路

*图片来源于Oncology reviews 出版物[8]

图2,ERBB3与配体NRG1结合并诱导ERBB3与ERBB2形成异源二聚体复合物。一方面,ERBB3/ERBB2形成异源二聚体后,激活经典的MAPK/ERK途径,具体为:配体(NRG/HRG) → ERBB3/ERBB2 → 接头蛋白(GRB2) → SOS(RAS的鸟苷酸交换因子) → RAS蛋白 → RAF → MAPKKK(MAPK kinase kinase) → MEK → MAPKK(MAPK kinase) → ERK/MAPK [8]。另一方面,ERBB3对细胞生长增殖的调节还与下游信号激酶AKT有关,能激活PI3K/AKT通路,具体为:ERBB3具有大量的PI3K调节亚基p85结合位点,p85与活化的受体ERBB3结合后,能够募集含有酶活性的PI3K催化亚基p110α,进而募集AKT(蛋白激酶B)至细胞膜内,在PDK1及mTORC2作用下激活AKT。活化的AKT通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase9、NF-κB、GSK-3、mTOR和p27等。因此,ERBB3/ERBB2发生自身磷酸化后,所激发的信号联级反应共同调节着细胞的生长、分化、应激和炎症反应等多种重要的生理/病理效应。而ERBB3/ERBB2所介导的信号转导通路与多种肿瘤的发展密切相关 [8, 9]

3、ERBB3在肿瘤疾病中的作用

ERBB家族中,ERBB3可以与其他ERBB家族基因(尤其是ERBB2)形成异源二聚体,激活一连串下游信号。大量研究表明,ERBB3/ERBB2参与了许多肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、黏附、抗凋亡和细胞转化 [10]。ERBB3过表达可见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌和膀胱癌等 [11, 12]

在乳腺癌中,一项研究发现,通过免疫组织化学技术(IHC)评估的ERBB3水平,50%至70%的乳腺癌患者都有检测到ERBB3过度表达。在乳腺癌中,激活的ERBB3通常与ERBB2共同表达 [13]

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,ERBB3结合其配体NRG1,进而促进ERBB3/ERBB2(HER3/HER2)结合形成异源二聚体(图3[14]。NRG1是一种致癌基因,在NSCLC中扮演重要角色 [15]。研究表明,即便没有配体,在ERBB2过表达的情况下,ERBB3也会与其形成二聚体,进而激活下游信号导致肿瘤的发生 [16, 17]。因此,通过靶向ERBB3,阻断ERBB3/ERBB2异质二聚体的构成或者阻断NRG1交融在细胞中的发展,将为癌症治疗提供新途径。

ERBB3/ERBB2(HER3/HER2)二聚体促进肿瘤细胞的生长和存活

图3. ERBB3/ERBB2(HER3/HER2)二聚体促进肿瘤细胞的生长和存活

*图片来源于ERBB3/ERBB2(HER3/HER2)二聚体促进肿瘤细胞的生长和存活 出版物[14]

除了过表达外,ERBB3基因突变也是影响肿瘤发生发展的原因。在人类结肠癌和胃癌中,ERBB3基因的致癌突变被报道,其中一些突变还引发了功能突变 [18, 19]。如图4,ERBB3蛋白序列上热点突变位点,与多个肿瘤相关 [18]

ERBB3中肿瘤相关的热点突变位点

图4. ERBB3中肿瘤相关的热点突变位点

*图片来源于Oncogene 出版物[18]

4、靶向ERBB3的研发药物及临床意义

由于ERBB3在多种肿瘤中扮演重要角色,因此ERBB3逐渐成为肿瘤治疗的重要靶点。目前,ERBB3在肿瘤治疗中的作用已经引起人们的关注。全球范围内涌现出多种类型针对ERBB3的药物,比如靶向ERBB3的单克隆抗体、同时靶向ERBB3和其他受体的双特异性抗体。它们通过不同的机制干扰肿瘤细胞的生长,包括抑制配基的结合、抑制受体的二聚化和未活化的ERBB3构象等。

Seribantumab(MM-121)为完全人特异性的ERBB3 IgG2单克隆抗体,目前已在乳腺癌、NSCLC、卵巢癌及其它实体肿瘤中开展一、二期临床试验。SI-B001是全球首个获批临床的EGFR,ERBB3双抗,用于局部晚期或转移性上皮肿瘤的治疗,包括食管鳞癌、肺鳞癌、三阴乳腺癌、头颈鳞癌和结直肠癌等,目前处于临床一期。Patritumab deruxtecan(U3-1402)是一种靶向ERBB3的抗体药物偶联物,近期研究表明在肺癌治疗中展现强劲疗效。ERBB3作为一个重要的信号受体与多种肿瘤的发生发展密切相关,使得越来越多的研究者和药企尝试开发ERBB3靶向药。目前这些药物多数处于临床研究阶段,如下表所示。

药物名称 研发状态 公司 适应症 最后更新日期
Tesevatinib 临床三期 Exelixis Inc; 常染色体显性多囊肾病; 非小细胞肺癌;
胶质母细胞瘤;
脑癌;
乳腺癌;
2020-08-28
Patritumab 临床三期 安进; 第一三共株式会社; 非小细胞肺癌;
乳腺癌;
头颈癌;
肺癌;
头颈部鳞状细胞癌;
2020-08-28
Patritumab Deruxtecan 临床二期 第一三共株式会社; 非小细胞肺癌;
结直肠癌;
乳腺癌;
2020-12-10
Zenocutuzumab 临床二期 Merus; 乳腺癌;
非小细胞肺癌;
卵巢癌;
胃癌;
宫内膜样癌;
2020-08-28
Allitinib Tosylate(甲苯磺酸艾力替尼) 临床二期 上海艾力斯医药科技股份有限公司; 非小细胞肺癌;
肺癌;
乳腺癌;
2020-08-28
KTN-3379 临床二期 Medimmune; 头颈癌;
乳腺癌;
甲状腺瘤;
头颈部鳞状细胞癌;
2020-08-28
Seribantumab 临床二期 Merrimack; 膀胱癌;
胆道癌;
乳腺癌;
非小细胞肺癌;
腺癌;
头颈部鳞状细胞癌;
三阴性乳腺肿瘤;
2020-08-28
Sapitinib 临床二期 阿斯利康制药有限公司; 结直肠癌;
乳腺癌;
转移癌;
2020-08-28
Lumretuzumab 临床二期 罗氏; 非小细胞肺癌;
乳腺癌;
肿瘤;
2020-08-28
Recombinat humanized HER3-targeting antibody(重组抗HER3人源化单克隆抗体) 临床一期 上海生物制品研究所有限责任公司; 实体瘤; 2020-09-07
Recombinant human ErbB3 fragment vaccine (Zensun)(重组人纽表位肽) 临床一期 上海泽生科技; 肿瘤; 2020-08-28
Sirotinib Maleate(马来酸赛罗替尼) 临床一期 山东轩竹医药科技有限公司; 非小细胞肺癌;
鳞状细胞癌;
胃癌;
2020-08-28
SI-B001(SI-B001双特异性抗体) 临床一期 四川百利药业有限责任公司; 癌;
腺性和上皮性肿瘤;
2020-08-28
GSK-2849330 临床一期 葛兰素史克; 肿瘤; 2020-08-28
ISU-104 临床一期 Isu Abxis; 肿瘤; 2021-01-06
AV-203 临床一期 Aveo; 肿瘤; 2020-08-28
MP-0274 临床一期 Molecular Partners Ag; 肿瘤; 2020-08-28
Recombinant Human Neuromodulin 1-Anti-HER3 Antibody Fusion Protein(Salubris)(重组人神经调节蛋白1-抗HER3抗体融合蛋白(信立泰)) 临床申请 深圳信立泰药业股份有限公司; / 2020-09-21
HMBD-001 临床前 蜂鸟生物科技; 肿瘤; 2020-10-27

肿瘤分子靶向治疗已成为临床肿瘤治疗的热点,越来越多的肿瘤分子靶向药被开发上市。而作为近来比较热门的靶点之一,ERBB3受体与多种肿瘤有密切联系。大量的基础研究和临床研究证据表明作为表皮生长因子受体家族成员之一的ERBB3已被指出是治疗抵抗癌症的主要驱力,其主要通过和受体家族成员(ERBB2)形成二聚体,继而再激活下游通路节点而发挥作用,ERBB3在整个EGFR信号传导通路和肿瘤发生发展中起重要作用。因此,ERBB3被作为生物标志物,目前大量的研究正在探索针对ERBB3的抗体用于癌症治疗,ERBB3单克隆抗体或双抗体,有望为肿瘤治疗带来更多选择。

参考文献:

[1] Yang, Xiang, et al. "Rewiring ERBB3 and ERK signaling confers resistance to FGFR1 inhibition in gastrointestinal cancer harbored an ERBB3-E928G mutation." Protein & cell 11.12 (2020): 915-920.

[2] Maurer, Christoph A., et al. "Increased expression of erbB3 in colorectal cancer is associated with concomitant increase in the level of erbB2." Human pathology 29.8 (1998): 771-777.

[3] Chandra, Ankush. "The Role of ErbB3 Inhibitors as Cancer Therapeutics." Boston University, Massachusetts, USA, MSc (2015).

[4] Kirouac, Daniel C., et al. "HER2+ cancer cell dependence on PI3K vs. MAPK signaling axes is determined by expression of EGFR, ERBB3 and CDKN1B." PLoS computational biology 12.4 (2016): e1004827.

[5] Coussens, Lisa, et al. "Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene." Science 230.4730 (1985): 1132-1139.

[6] Mujoo, Kalpana, et al. "Regulation of ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.

[7] Tzahar, Eldad, et al. "A hierarchical network of interreceptor interactions determines signal transduction by Neu differentiation factor/neuregulin and epidermal growth factor." Molecular and cellular biology 16.10 (1996): 5276-5287.

[8] Mishra, Rosalin, et al. "HER3 signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).

[9] Lee, Youngseok, et al. "Role of erbB3 receptors in cancer therapeutic resistance." Acta Biochim Biophys Sin 46.3 (2014): 190-198.

[10] Holbro, Thomas, et al. "The ErbB2/ErbB3 heterodimer functions as an oncogenic unit: ErbB2 requires ErbB3 to drive breast tumor cell proliferation." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.15 (2003): 8933-8938.

[11] Hafeez, Umbreen, et al. "New insights into ErbB3 function and therapeutic targeting in cancer." Expert Review of Anticancer Therapy (2020): 1-18.

[12] Sithanandam, G., and L. M. Anderson. "The ERBB3 receptor in cancer and cancer gene therapy." Cancer gene therapy 15.7 (2008): 413-448.

[13] Aurisicchio, Luigi, et al. "The promise of anti-ErbB3 monoclonals as new cancer therapeutics." Oncotarget 3.8 (2012): 744.

[14] Schram, A. M., et al. "Clinical proof-of-concept for MCLA-128, a bispecific HER2/3 antibody therapy." NRG1 fusion-positive cancers. Presented at the AACR-NCI-EORTC Congress. 2019.

[15] Chen, Hui, et al. "Afatinib reverses ceritinib resistance (CR) in ALK/ROS1-positive non-small-cell lung cancer cell (NSCLC) via suppression of NRG1 pathway." OncoTargets and therapy 11 (2018): 8201.

[16] Jacob, Wolfgang, et al. "Clinical development of HER3-targeting monoclonal antibodies: perils and progress." Cancer treatment reviews 68 (2018): 111-123.

[17] Karachaliou, Niki, et al. "HER3 as a Therapeutic Target in Cancer." BioDrugs 31.1 (2017): 63-73.

[18] Kiavue, Nicolas, et al. "ERBB3 mutations in cancer: biological aspects, prevalence and therapeutics." Oncogene 39.3 (2020): 487-502.

[19] Ahmed, Ayesha. "Prevalence of Her3 in gastric cancer and its association with molecular prognostic markers: a Saudi cohort based study." Libyan Journal of Medicine 14.1 (2019): 1574532.