发现新冠病毒入侵新机制:感染性强的关键因素是它

浏览次数:37      日期:2020-10-28 09:30:38

等这个城市重新按下播放键,
等地铁里的人多到挤不上这一班,
等大排档里吵到必须扯着嗓子说话。
我们终于等到了!
 
但还有很多国家和地区被新冠病毒肆虐,一夜之间喀什激增137例无症状感染者。新冠肺炎已成为全球人类健康重大威胁,引发了公众对个人健康的极度关注,截至2020年10月27日,全球总计确诊人数超过4350万例,死亡人数累计115万。
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疫情暴发后不久,科学家们就发现病毒入侵的两个关键分子:
 
SARS-CoV-2的刺突蛋白可与人体细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体蛋白结合,这个受体相当于病毒进入人体细胞的“门锁”。
 
而人体细胞中跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2),是一种可切割ACE2和刺突蛋白的细胞表面蛋白酶,在病毒入侵过程中发挥了“助攻”作用:激活冠状病毒的刺突蛋白,为SARS-CoV-2进入细胞提供便利。如果把刺突蛋白比喻成进入人体细胞的“门钥匙”的话,那么TMPRSS2相当于钥匙的“润滑油”。
 
 
病毒的分子锁定方法很好地解释了为什么这两种冠状病毒会在我们身体的一系列组织中造成严重破坏,从肺部到消化道。
 
然而,这还没有研究阐明为什么新冠病毒比SARS的传播能力更强?
 
北京时间10月21日,来自顶级期刊 Science上的两份不同文章的同一研究,发现了一个让新冠病毒能够在人类细胞中具有高度传染性并且迅速传播的“秘密开关”。
 
由德国慕尼黑工业大学和芬兰赫尔辛基大学领导的国际研究团队发现了新冠病毒进入人体细胞的另一种方式:一种已知可以与弗林蛋白酶切割的底物结合的蛋白Neuropilin-1(NRP1)显著增强了新冠病毒的感染力。
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来自两份不同论文的新研究表明,为了有效地感染人类细胞,新冠病毒还能够利用一种叫做神经纤毛蛋白(Neuropilin-1,简称NRP1)的受体,使其与S蛋白相结合促进感染——这种受体在包括呼吸道、血管和神经元在内的许多人体组织中都非常丰富。同时也指出了新的潜在靶点,对于开发抗新冠病毒的药物有重要意义。
 
 
为了证明NRP1的参与,巴利斯特雷里在研究中使用了缺乏这两种受体的人类细胞,然后利用基因工程技术引入NRP1受体,并让这些细胞接触新冠病毒。巴利斯特雷里解释说,神经纤毛蛋白存在于我们细胞的外部。研究表明,它结合的部位与ACE2不同,后者是“粘在”病毒蛋白的顶部。他说:“如果这两种受体都存在,就像呼吸道一些细胞一样,那么新冠病毒的感染能力就会得到极大提升。”
 
 
在模拟病毒到达上呼吸道的实验中,科学家们构建了一种与新冠病毒形状和大小相同的合成纳米粒子,并对其覆盖上能与神经纤毛蛋白结合的蛋白质和肽的碎片。巴利斯特雷里说:“在我们把它插入麻醉小鼠的鼻子后,结果令人惊讶:两个小时后,纳米颗粒已经到达脑部,它首先出现在嗅球,并经由此处到达大脑皮层。”
 
 
病毒也能通过鼻子侵入人体,并且可能以嗅觉神经元为目标。存在于鼻内的神经元较为特殊,因为它们一生都在复制。事实上,我们丧失了嗅觉后是可以恢复它的。这些神经元的祖细胞能够重建连接鼻子和大脑的轴突,因此这两个器官之间存在一条直接通道,也就可能被病毒利用。
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研究通讯作者、赫尔辛基大学的病毒学家Giuseppe Balistreri说:“如果你认为ACE2是进入细胞的大门,那么NRP1可能是引导病毒走到门口的一个因素。ACE2在大多数细胞中低水平表达。因此,病毒很难找到入口进入。像NRP1等其他因素,可能帮助病毒找到了大门。由于NRP1在鼻腔内的神经组织中大量表达,我们可以想象,当我们闻到被感染的液滴时,就如同为新冠病毒铺上了一块儿红毯。”
 
研究人员发现NRP1能够与S蛋白结合显著增强了新冠病毒对于宿主细胞的感染力。在体外试验中,研究人员证明存在ACE2的情况下,NRP1可以促进病毒感染。如果该段氨基酸的序列被改变后,NRP1便失去了帮助增强新冠病毒感染的能力。
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慕尼黑工业大学分子神经生物学教授  Mikael Simons  说:“我们可以确定,至少在我们的实验条件下,NRP1促进了向大脑的运输。但是,对于SARS-CoV-2是否也是如此,我们还不能下结论,因为在大多数患者中,这种途径很可能被免疫系统抑制。”
 
目前研究人员只能推测涉及的分子过程,需要进一步的研究来阐明这个问题。
 
现在推测直接阻断neuropilin-1是否是一种可行的新冠治疗方法还为时过早,而且它可能会导致副作用。目前,他们的实验室正在测试新分子的效果,这些新分子是专门设计用来阻断病毒和neuropilin-1之间的连接。“初步结果非常有希望,我们希望在不久的将来获得体内验证。”
 
 
更重要的是, 通过使用单克隆抗体、实验室创建的类似于天然抗体的蛋白质或阻止相互作用的选择性药物,能够降低SARS-CoV-2感染人类细胞的能力 ,这凸显了这项发现在对抗COVID-19方面的潜在治疗价值。
 
 
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本文信息来源:
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/19/science.abd2985
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/10/19/science.abd3072
 
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