CD47:下一个肿瘤免疫研发热点

浏览次数:57      日期:2020-09-09 14:31:31

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9月4日,天境生物(IMAB. NASDQ)和艾伯维(AbbVie)共同宣布就天境生物自主研发的创新CD47单抗lemzoprlimab(TJC4)的开发和商业化建立广泛的全球战略合作关系,天境生物将获得总额19.4亿美元的分期付款,以及未来全球销售额中两位数比例的分级特许权使用费。这一合作,成为中国创新药行业又一里程碑式的事件。

一夜之间,创新肿瘤免疫疗法再次抢占头条,不过这次不再是PD-(L)1,而是CD47。

半年前,吉利德(Gilead)宣布以总值49亿美元收购了专注研发CD47通路抑制剂的生物技术公司Forty Seven。这是吉利德继2017年以12亿美元收购CAR-T疗法研发企业Kite Pharma后的又一次较大规模收购。

以上两起高值收购均具有较强的针对性,向全球市场透露了重要信号:靶向CD47通路的肿瘤免疫疗法极具潜力。

 

CD47分子结构与表达

CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,也称为整联蛋白相关蛋白(IAP),分子量52 kDa。该蛋白具有免疫球蛋白可变的N端结构域、5个跨膜结构域和一个短的C端胞内尾,胞内尾部有四种可变不同剪接异构体,从而形成4个亚型。

CD47亚型2主要在造血细胞、血管内皮细胞和上皮细胞中表达,1亚型在角质形成细胞中表达,3和4亚型在神经元细胞、肠粘膜细胞和睾丸细胞中均有表达。

CD47通过与免疫细胞上信号调节蛋白α(SIRPα)的N末端结合,发出“别吃我”的信号,抑制巨噬细胞的吞噬作用,从而保护健康细胞不被免疫系统破坏。
 

CD47蛋白信号通路及作用

CD47是个多功能分子:

①与CD47配体信号调节蛋白(signal-regulatoryprotein,SIRP)-α、SIRP-y结合并与整合蛋白相互作用,调节细胞间通讯。CD47与巨噬细胞表面的SIRP-α结合,激活酪氨酸磷酸化酶抑制肌球蛋白在巨噬细胞突触膜下装配位点的聚集,作为“别吃我“信号。CD47缺失会导致老龄或受损细胞被吞噬。

②与凝血酶反应蛋白-1结合,参与细胞与胞外基质的相互作用。

③与凋亡、增殖、黏附、迁移等细胞学过程密切相关,在免疫及心血管反应中扮演关键角色,是心血管疾病治疗的新靶标。

④与肿瘤免疫逃逸相关,对肿瘤细胞的微环境有重要影响。

CD47-SIRPα(signal-regulatory protein α)信号通路又被称为“别吃我”信号,最早于1990年发现。SIRPα是第一个被发现的SIRP家族的蛋白成员,表现在髓性细胞,包含所有形态的巨噬细胞。SIRPα具有一个细胞外免疫球蛋白功能区与配体结合和一个细胞内功能区包含一个ITIM(immunoreceptor tyrosine- based inhibitory motif)可与SHP-1(SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1)或SHP2(也被称为PTPN11)结合进行信息传递。一直到1999年利用单克隆抗体(CC2C6)及利用COS7细胞表现鼠脑cDNA库,SIRPα与CD47之间的交互作用才被证实。
 

CD47抗体疗法

CD47抗体疗法目前主要分为三个研究方向:单药、联用治疗性抗体药物以及联用T细胞检查点抑制剂。

近年来CD47一直被行业认为是继PD-1/PD-L1之后,肿瘤免疫领域的下一个重要靶点。虽然全球范围内尚无CD47单抗获批上市,但据不完全统计,已有约超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品,不仅有CD47单抗,还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体,其中有十几款已迈入到临床研究阶段。

CD47抗体针对多种适应症包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)和急性髓性白血病(AML)等血液系统恶性肿瘤,以及结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌等实体瘤。

随着对CD47分子的研究越来越多,人们对其功能的认识也越来越深入。CD47在肿瘤免疫中的研究其有广泛的前景,它作为“别吃我“信号促使肿瘤细胞逃逸巨噬细胞的吞噬作用,这成为肿瘤发生发展的新机制,也为肿瘤免疫治疗探索了一条新的有效途径。
 

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宿主: Rabbit

种属反应性:Human

应用范围:ELISA, IHC, IF

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检测范围: 3.12 pg/mL-200 pg/mL

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