COVID-19细胞因子风暴

浏览次数:642      日期:2020-03-02 15:29:36

2019年12月以来,新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在武汉感染流行并迅速蔓延全国各地,引发全民的高度重视。1月24日,《柳叶刀》发表的SARS-CoV-2感染病例首批临床数据报告指出,在危重病人中可见细胞因子风暴发生。至此,细胞因子风暴又重新上了热搜。其实早在2003年SARS席卷中国时,广大科研工作者就一致认为细胞因子风暴就是导致许多患者死亡的直接原因。那么细胞因子风暴究竟是什么?与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)又有什么关系?

什么是COVID-19细胞因子风暴?

在回答这个问题之前,我们先来解释一下什么是细胞因子风暴。细胞因子风暴(cytokine storm)是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和 IL-8等迅速大量产生的现象,它是引起急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)和多器官衰竭的重要原因。

细胞因子风暴一旦出现,由于细胞因子的过度分泌,病变部位血管通透性会增大。这一方面会导致病变部位的病原体更易进入血管,另一方面也会加速血管中液体的外渗,从而破坏组织。最终导致身体出现多器官系统的损伤和一系列病理过程,如高热、肺炎、休克和呼吸衰竭等,如果救治不及时,常会造成病人死亡。COVID-19发病过程中(尤其是危重病人)会出现的许多症状和相关病理过程,都是细胞因子和细胞因子风暴引发的。

了解了什么是细胞因子风暴,COVID-19细胞因子风暴就好懂了。COVID-19细胞因子风暴指的就是由COVID-19引发的细胞因子风暴,因为不同致病因子引发细胞因子风暴的机制并不相同,接下来,我们简略说明下COVID-19引发细胞因子风暴的机制。

COVID-19是如何导致细胞因子风暴发生的?

冠状病毒属于冠状病毒科,是一类有包膜的正链RNA病毒。人类冠状病毒(hCoV)可分为低致病性和高致病性冠状病毒。低致病性hCoV(例如HCoV-229E, HCoVOC43,HCoV-NL63,和HCoV-HKU)感染上呼吸道,并引起轻度、感冒样呼吸道疾病。相比之下,高致病性hCoV(例如SARA-CoV、MERS-CoV以及这次的SARS-CoV-2)主要感染下呼吸道并引起致命性肺炎。

研究表明,SARS-CoV-2通过血管紧张素转化酶2(ACE2)进入细胞,因此高表达ACE2的肺组织成为了SARS-CoV-2主要入侵对象。病毒通过受体介导的内吞作用进入肺部后大量增殖,利用出芽或诱导细胞程序性死亡等方式释放出更多的病毒粒子。释放出的病毒被机体免疫细胞上的模式识别受体识别后,通过一系列信号转导,释放大量细胞因子从而激活更多的免疫细胞来参与病毒的清除,以至于越来越多的免疫细胞和细胞因子聚集。一旦形成细胞因子风暴,免疫系统不一定能杀死病毒,但是肯定会杀死大量肺的正常细胞,严重破坏肺的换气功能,患者会呼吸衰竭,直至缺氧死亡。

除了肺部,ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等器官,所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场。病毒攻击消化道,会使患者腹泻、恶心,还会造成粪-口传播。攻击肾脏,患者表现为蛋白尿、血肌酐升高等肾功能不全症状,因此住院患者应注意检测肾功能,尽早保护肾脏功能。

COVID-19细胞因子风暴相关的细胞因子

曹教授于20201月24日在《柳叶刀》杂志上在线发表了一篇武汉大学中南医院41名新型冠状肺炎的回顾性研究,在该研究中,重症患者相比轻症患者,血浆多种促炎因子(IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、 MCP1、MIP1A、TNFα)表达水平明显更高,而这些炎性指标提示重症患者发生了细胞因子风暴。

前面已经提到,细胞因子风暴早在2003年SARS就受到了广泛关注。尽管SARS-CoV-2是2019年在人体中发现的冠状病毒新毒株,但它与2003年的SARS冠状病毒(SARS CoV)均属于冠状病毒的β属。SARS-CoV-2与2003年"非典"SARS CoV比对,有约70%序列相似性,与MERS CoV有40%的序列相似性。虽然目前关于SARS-CoV-2的研究并不明了,不过我们可以参考SARS CoV和MERS CoV。SARS相关的细胞因子风暴主要与IL1B、IL6、IL12、IFNγ、IP10 以及MCP1相关,MERS冠状病毒引起的细胞因子风暴主要与IFNγ、TNFα、IL15 和IL17相关。

而目前关于细胞因子风暴的诊断检测主要还是依赖检测血液中的炎性因子有无升高。因为一般不同病毒引发细胞因子风暴的机制并不完全一样,所以会引起不同的细胞因子变化。

相关ELISA产品列表

华美生物一直密切关注COVID-19研究进展,也一直是广大科研工作者的合作伙伴,在这里我们整理了新冠病毒相关细胞因子风暴检测试剂盒:

Target Product Name Code Sample Types Detection Range
IFNγ Human IFN-γ ELISA KIT CSB-E04577h serum, cell culture supernates, urine, tissue homogenates, cerebrospinal fluid (CSF) 6.25 pg/mL-400 pg/mL
IL10 Human IL-10 ELISA KIT CSB-E04593h serum, urine, cell culture supernates, ascitic fluid, cerebrospinal fluid (CSF), saliva 12.5 pg/mL-800 pg/mL
IL12A Human IL12A ELISA KIT CSB-EL011586HU serum, plasma, cell culture supernates 15.6 pg/mL-1000 pg/mL
IL15 Human IL-15 ELISA KIT CSB-E04603h serum, plasma, tissue homogenates, cell culture supernates 3.12 pg/mL-200 pg/mL
IL17A Human IL-17A/IL-17 ELISA KIT CSB-E12819h serum, urine, cell culture supernates, tissue homogenates 6.25 pg/mL-400 pg/mL
IL1B Human IL-1β ELISA KIT CSB-E08053h serum, cell culture supernates, urine, cerebrospinal fluid (CSF) 125 pg/mL-8000 pg/mL
IL2 Human IL-2 ELISA KIT CSB-E04626h serum, plasma, tissue homogenates 3.12 pg/mL-200 pg/mL
IL6 Human IL-6 ELISA KIT CSB-E04638h serum, plasma, cell culture supernates, tissue homogenates, urine 7.8 pg/mL-500 pg/mL
IL7 Human IL-7 ELISA KIT CSB-E14032h serum, plasma, cell culture supernates, tissue homogenates, urine 0.78 pg/mL-50 pg/mL
IP10 Human IP-10 ELISA KIT CSB-E08181h serum, plasma, tissue homogenates 31.25 pg/mL-2000 pg/mL
MCP1 Human MCP-1/MCAF ELISA KIT CSB-E04655h serum, plasma, urine, saliva, cerebrospinal fluid (CSF), ascitic fluid, cell culture supernates, tissue homogenates 31.25 pg/mL-2000 pg/mL
MIP1A Human MIP-1α ELISA KIT CSB-E04662h serum, plasma, tissue homogenates 3.12 pg/mL-200 pg/mL
TNFα Human TNF-α ELISA KIT CSB-E04740h serum, plasma, cell culture supernates, tissue homogenates, cell lysates 7.8 pg/mL-500 pg/mL

COVID-19细胞因子风暴的治疗

为避免新冠疫情恶化,目前临床上对于感染诱发的细胞因子风暴尚无特异性治疗手段,对细胞因子风暴的治疗关键还是是早发现、早治疗。一般采用给予抗感染药物、糖皮质激素、营养支持、人工通气辅助等非特异性联合治疗措施。

针对新型冠状病毒的特效药仍在临床试验中,比如近段时间报道最多的瑞德西韦,但是临床试验仍需数月才有结果,现在临床医生用的最多的抗病毒药物仍是奥司他韦(一种治疗流感的经典药物)。

靶向治疗,如应用单克隆抗体、核酸适配体或特异的重组蛋白等措施,是未来的治疗方向。这其中被寄予厚望的是IL-6受体拮抗剂托珠单抗。中国临床试验注册中心官网已经登记了一项前瞻性的多中心的随机对照研究(ChiCTR2000029765),评估托珠单抗治疗新型冠状肺炎的疗效和安全性。该试验计划入组184例普通型新型冠状病毒肺炎(含重症高危因素)及重型新型冠状病毒肺炎患者,预计5月份完成。

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