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战疫时刻|Th17细胞分化

浏览次数:90      日期:2020年03月09日 11:25

 


自2019年12月下旬以来,新型冠状病毒肺炎症(COVID-19)的爆发打乱了庚子年春节的节奏,该疾病目前已传播至全球75个国家。COVID-19是一种急性自限性疾病,但也可能致命,病死率约为2%,重症者可能由于弥漫性肺泡损伤和进行性呼吸衰竭而导致死亡。

 

首份新冠肺炎病理报告

 


近日,全球首份新冠肺炎患者病理报告引发广泛关注,该报告于当地时间2月17日由国际著名医学学术期刊《柳叶刀呼吸医学》(The Lancet Respiratory Medicine)在线发表。研究团队的病理分析并非通过完整尸检获得,而是通过患者死亡后微创病理检查(post-mortem biopsy),该方法与临床采用的组织活检操作相同,只是操作时间在患者死亡后。
这是全世界有文献记录的首例对新冠肺炎死亡患者的病理解剖。这项研究符合中国国家卫生健康委员会发布的法规和赫尔辛基宣言,其发现将有助于了解COVID-19的发病机理,并改进针对该疾病的临床策略。

 

Doi:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X

 

根据其报道结果,其肺部表现为弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成,符合急性呼吸窘迫综合征(ARDS)表现。其肺部总体病理学表现与SARS和MERS相似。

研究团队对患者的外周血进行了流式细胞分析。结果显示,血液中CD4和CD8 T细胞的数量大大减少,但它们却被过度激活。


此外,CD4 T细胞中高度促炎性CCR4 + CCR6 + Th17的浓度增加。同时,团队发现CD8 T细胞具有高浓度的细胞毒性颗粒,其中31.6%细胞为穿孔素阳性,64.2%细胞为颗粒溶素阳性,30.5%细胞为颗粒溶素和穿孔素双阳性。


研究结果表明,以Th17的增加和CD8 T细胞的高细胞毒性为表现的T细胞过度激活,这可以部分解释肺部严重的免疫损伤。

 

 

发烧与TH17



2020年2月11日,清华大学免疫学研究所董晨团队在Immunity上发表题为Febrile temperature critically controls the differentiation and pathogenicity of T helper 17 cells 的文章,发现发烧能通过促进SMAD4的SUMOylation及入核,特异性地增强Th17细胞分化及IL-17的表达,提升其致炎能力,加重Th17细胞相关的小鼠模型自身免疫疾病症状。该发现首次揭示发烧和自身免疫疾病的相关性。

Doi:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.01.006


在本文中,研究团队首先测试了不同T细胞亚群分化发育与温度的关系,发现在正常体温的基础上提升1-3°C,能显著增强Th17细胞的体外分化,但却不影响Th1,Th2及iTreg细胞的分化。研究者证实了发烧→热激反应通路→SMAD4 SUMOylation轴对温度敏感Th17细胞分化及其致病性的核心作用。



TH17细胞

 

2005年,Harrington等根据分泌细胞因子的不同,首次提出了“TH17细胞”的概念。

TH17细胞在生物学功能上完全不同于以往的TH1、TH2细胞,不表达IL-4或IFN-γ,却特异性地高水平分泌IL-17,由此被命名为TH17细胞

研究发现TH17细胞与TH1、TH2细胞和Treg细胞的诱导分化过程之间存在微妙的调控关系。TH17细胞的生长发育需要IL-23和TGF-β的支持,同时受IFN-γ和IL-4的负调控。一旦发育成熟,TH17细胞就能抵抗IFN-γ和IL-4的抑制作用。TGF-β既是诱导Treg细胞分化,下调免疫应答的重要细胞因子,而且又是抑制TH1细胞功能,促进TH17分化的重要因子。

Figure 2 Four subsets of CD4+ T cells

CD4+NaiveT细胞在接受APC细胞的信号激活后,受到环境中不同的细胞因子调节可分化至Th1, Th2, Th17等辅助T细胞和调节T细胞(Treg)。

 

 

TH17细胞标志物

 

人的Th17细胞可以使用CD4、CD161和CCR6的细胞表面标记来鉴定。Th17细胞的细胞标志物可分为两类:细胞内标志物和细胞外标志物。 

细胞内标志物:IL-17AIL-17FIL-21, IL-22, RORαRORγtStat-3

细胞外标志物:CD3、CD4、CD38、CD161、CD194(CCR4)、CD196 (CCR6)、IL-1R、TGF-β。

Figure 3 Cell Markers of Th17 Cells

 

TH17细胞分化及调节

 

Th17细胞的分化受许多细胞因子和信号分子的调节。CD4+ T细胞在TGF-β和IL-6的协同作用下分化为Th17。CD4+ T细胞激活的第一步是T细胞受体的参与。TCR信号的强度决定Th1/Th2分化的方向。然而,TCR信号对Th17细胞分化的影响尚不清楚。

不同因素对Th17细胞分化的调节作用不同。转化生长因子β(TGF-β)、IL-6、IL-23、IL-21和RORγt在Th17细胞的分化和形成中起积极作用,而干扰素γ(IFN-γ)、IL-4和Socs3、Ets-1和IL-2抑制其分化。

Figure 4 The regulatory process of Th17 cell differentiation

 

延伸阅读:

Differentiation of Th17 Cells

 

 

 

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