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精品推介|新兴治疗靶点BCMA

浏览次数:166      日期:2019年08月07日 15:18

 

 

 

TNFRSF17是TNF-receptor家族的一员,被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17,又名B细胞成熟抗原(BCMABCM)或CD269,它是由TNFRSF17基因编码的蛋白质。该受体表达于B淋巴细胞及浆细胞表面,是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白[Mackay F, 2003]。

 

 

 

 

肿瘤坏死因子受体超家族
 
在哺乳动物细胞中,已经发现了30个肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员,其中大部分是Ⅰ型(胞外N末端,细胞内C端)跨膜蛋白。这些I型膜蛋白胞外区具有保守的富含半胱氨酸结构域,并能通过蛋白-蛋白的相互作用来传导细胞刺激信号。受不同类型的细胞及不同的外界环境的影响,它们可调节着细胞的不同生理功能,如细胞的激活、增殖、转化、生存、凋亡及死亡。
在这些超家族成员中,部分成员胞质区含死亡结构域。多数成员与相应配体结合为三聚体,启动信号转导,调节多种生物学功能,亦参与多种病理损伤。

 

 

 

结 构
 

 

TNFRSF17,为B细胞表面分子,属于肿瘤坏死因子受体( tumor necrosis factor receptor,TNFR)家族,为Ⅰ型跨膜受体[Carbonnel F, 1992]。TNFRSF17主要表达于成熟B细胞、浆细胞表面表达,对于B细胞的成熟和自身免疫反应发挥重要作用。

 

TNFRSF17基因定位于16p13,其mRNA长约1.2 kb。BCMA主要在由184个氨基酸残基组成,其胞内区含80个氨基酸残基,可与TRAF(TNFR-associated factor)1,2,3相互作用并激活TRAF依赖的NF-κB,JNK和p38 MAPK途径[Hatzoglou A, 2000]。其胞外区序列很短,只有一个CRD,胞外区具有保守的富含半胱氨酸结构域,并能通过蛋白-蛋白的相互作用来传导细胞刺激信号。
组织特异性
 
BCMA高表达在浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的B细胞,但不表达于成熟浆细胞膜表面。在脾脏、胸腺、骨髓和心脏中检测到,在肾和肺中检测到较低的水平。BCMA是表达于B细胞表面的不含糖基的蛋白,其表达量随着B细胞的发育成熟而逐渐增加[Laabi Y, 1994]。

BCMA配体
 
它的主要配体是BAFF(B细胞激活因子,又名TALL-1、BLyS或THANK)和APRIL(一种增值诱导配体)[Salazar-Camarena D C, 2015]。
 
APRIL
APRIL作为BCMA的一个重要的配体,属于TNF(Tumor necrosis factor,肿瘤坏死因子)受体家族的成员(TNFSF-13A),它与BCMA的另一配体BAFF有着30%的序列同源性,却与它相比有着更高的亲和力与BCMA相互作用。它由250个氨基酸构成,其中28个氨基酸编码细胞内区域,201个氨基酸编码II型穿膜蛋白及其胞外区域。
APRIL主要是通过破骨细胞分泌并且可以通过蛋白聚糖直接促进恶性浆细胞的存活。它在肿瘤组织中有着较高的表达水平[Xu H, 2017]。APRIL与BCMA结合后可提升骨髓血细胞和浆母细胞的存活能力,同时可以上调关键的免疫检查点分子。

 

 

 

BAFF
BAFF,也叫做 BLys,属于TNF家族的成员(TNFSF-13B)。它是一个由285个氨基酸组成的,相对分子质量约为31.3 k的Ⅱ型跨膜蛋白,存在着膜结合和可溶性蛋白两种形式。
它主要通过单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞表达[Tai Y T, 2016]。
BAFF通过与其受体BCMA和TACI相互结合,激活NF-κB途径,最终增加了B细胞的增值、存活率。
BAFF的过量表达会诱发多发性骨髓瘤的产生,它的缺乏会导致机体免疫功能低下,引起一些免疫缺陷病的产生。

 

 

 

 


Figure 1 Ligand and function of BCMA

 BCMA的功能

 

 

 

B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen, BCMA)可分别与B细胞激活因子BAFF或APRIL(a proliferation induced ligand)两种配体相结合。

 

此外,BAFF的受体还包括TNFR家族成员TACI(transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor)和BAFF-R(B cell activating factor belonging to the TNF family receptor)。这三种受体和两种配体共同组成的系统可以对免疫活性细胞进行多方面调控[Yu G, 2000]。
在机体内,BCMA与它对应的配体结合后可发生一系列的生物作用,参与人体多系统的生理及病理变化[Coquery C M, 2012]。
研究表明TNFRSF17可通过与TRAF蛋白结合,并激活p38,c-jun,Elk和NF-κB等信号转导分子,介导与细胞的分化和生长相关的生理过程[Hatzoglou A, 2000]。BCMA与其配体BAFF结合后,体外培养的骨髓细胞能够通过ELK、P38等细胞信号转导分子介导该细胞的长时间存活,BCMA-/-鼠中长期存活的骨髓浆细胞受到了损伤,表明BCMA对于长期存活骨髓浆细胞的维持有重要的作用。亦有研究证明BCMA与B细胞的增殖密切相关。
BCMA的功能及作用机制迄今尚未阐明。BCMA基因敲除小鼠未表现出任何B细胞发育及体液免疫功能的障碍[O"Connor, 2003],但浆细胞明显减少,表明BCMA在维持浆细胞的存活中起了重要的作用。阻断BCMA可选择性地抑制浆细胞的存活。因此BCMA可成为治疗系统性红斑狼疮(SLE)的潜在靶点。
在一些细胞中,BCMA的过量表达能够激活一些蛋白激酶,与某些疾病的产生有关。目前发现很多自身免疫性疾病都和BAFF和APRIL相关,说明BCMA很可能在自身免疫疾病的发病中起到一定作用。BCMA与配体APRIL结合后还能引起肿瘤细胞增殖[Rennert P, 2000]。
此外,研究发现[Avery D T, 2003]BCMA还可通过与配体BLyS结合能促进免疫球蛋白分泌细胞(Ig Secreting cells,ISCs)的存活来增强体内的体液免疫。

 

 

 

BCMA的信号通路
 

 

BCMA 与配体结合后可激活相应的信号转导通路。常见的与BCMA相关的信号通路分别是NF-κB信号通路[Promiscuous Mutations Activate the Noncanonical NF-κB Pathway in Multiple Myeloma[J]. Cancer Cell, 2007, 12(2):131-144.]及JNK 信号通路。

 

NF-κB信号通路
在无刺激信号下,NF-κB存在与胞浆中,与其抑制物IκB结合,处于无转录活性状态。BCMA与其配体的结合可以激活经典的NF-κB信号通路。细胞受刺激后,以细胞内的肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF为第二信使[Smulski C R, 2017],激活IKK复合物(IKKα、IKKβ、NEMO),并进一步磷酸化IκB,释放出细胞核因子p50 /p65,从而与细胞核内的目的基因相互结合,通过调节其目的基因的转录,翻译过程,致使抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-x L、Mcl-1、Bcl-w和 A1上调,bax、bak等促凋亡蛋白下调,最终增加了B细胞的增殖、存活率。这对包括多发性骨髓瘤在内的许多B细胞恶性肿瘤的生存是至关重要的。

 

 

 

 


Figure 2 NF-κB signaling pathway activated upon BCMA ligand binding

 

 

 

JNK / SAPK信号通路
JNK/SAPK信号通路是 MAPK 通路中的重要通路之一。对JNK信号通路的抑制可降低BCMA的mRNA和蛋白表达水平,表明JNK通路活化与BCMA的表达呈正相关,并且可以调节BCMA的表达。

BCMA与疾病

 

 

BCMA与配体的结合可激活p38、Elk等细胞内一系列信号通路,在自身免疫疾病和体液免疫中均有重要作用。因此BCMA可能与很多疾病的发病有关系。

 

霍奇金淋巴瘤来源于恶性的HRS细胞(Hodgkin and Reed-Sternberg cells)的大量克隆,这些B细胞来源的部分组成了霍奇金淋巴瘤的10%以上。HRS细胞表面表达TACI和BCMA受体,BAFF和APRIL通过与其受体的结合促进HRS细胞的存活和增殖。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种无法治愈的恶性肿瘤,其特点是患者骨髓中浆细胞恶性增生。该疾病与BCMA相关。当前主要使用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等来缓解多发性骨髓瘤的症状,但是均不能彻底清除肿瘤[Ormh J M, 2017]。
原发性胆汁性肝硬化发病机制与体液免疫增强、免疫耐受打破有关,研究表明BCMA可能与原发性胆汁性肝硬化的疾病进程有关。
BCMA在血液系统的肿瘤中起重要作用。并且可能与肿瘤细胞逃逸相关,介导肿瘤细胞免于凋亡。

另外,现有的研究证明BCMA与多种自身免疫性疾病有密切的关系[Vincent F B, 2013],在风湿性关节炎病人(rheumatoid arthritis RA)的血清检测中,发现BCMA的另一配体——APRIL表达明显增高,风湿关节炎累及滑膜表面的BCMA表达亦增加[Nagatani K, 2007]。
在系统性红斑狼疮患者中,BCMA的表达水平明显增高[Ju S, 2006],BCMA可能还与系统红斑狼疮的疾病活动情况相关。
在肿瘤研究中发现BCMA与APRIL结合介导的肿瘤细胞增殖在肝癌、卵巢癌、神经系统胶质瘤等肿瘤中起重要的作用[Pelekanou V, 2013]。
TNFRSF17作为IBD发病的候选易感基因。TNFRSF17多态性的单倍型可能与溃疡性结肠炎和肠易激综合症的易感性有关。
APRIL和BAFF可通过增加多能性基因如ALDH1A1,KLF4和NANOG的表达,增加乳腺癌细胞的上皮细胞向间充质细胞的转变和迁移能力,以及癌症干细胞数量。从而在在乳腺癌进展中发挥作用。这些作用是由它们的共同受体BCMA(TNFRSF17)和JNK信号传导途径介导的[Vasiliki P, 2018]。


靶向BCMA的治疗

 

 


B细胞表面成熟抗原(B-cell maturation antigen, BCMA)最早发现于成熟的B淋巴细胞表面,在其他组织细胞中几乎不表达。它在恶性增殖的B淋巴细胞(例如骨髓瘤细胞、白血病细胞)中高度表达。同时它通过介导下游信号通路,在细胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用,这些特性使得它成为免疫治疗的一个靶点,特别是对于多发性骨髓瘤的治疗。

 

 


Figure 3 Targeted therapy of BCMA

 

BCMA,由于其仅限于表达在浆细胞中,在天然的和记忆性 B 细胞中不表达的特性,已作为一个新的药物靶点用于诊断并治疗多发性骨髓瘤[Tai Y T, 2015]。目前,针对BCMA的新型肿瘤免疫治疗方法主要包括CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)疗法[Tai Y T, 2015] [Lee L, 2016]、双特异性抗体(Bispecific antibody, BsAb)和抗体药物偶联物(Antibody-drug coupling, ADC)。最近研究[De-Xiu B, 2018]也表明了靶向BCMA的CAR-T能够在体内有效清除骨髓瘤细胞。
靶向BCMA的 CAR-T疗法主要产品有 KITE-585、bb2121、LCAR-B3。
在BCMA-CAR-T治疗MM患者的过程中,存在一定的毒副作用,主要为CRS。CRS主要是由于CAR-T细胞在体内大量扩增、短时间内大量杀伤肿瘤细胞后释放一系列炎症介质,包括IL-6、IL-2、IL-1、TNF-α、IFN-γ等,导致患者出现的以高热、胸闷、气短、多浆膜腔积液、低血压、癫痫发作等为主要表现的临床综合征。

 

参考文献
[1] Mackay F, Schneider P, Rennert P, et al. BAFF and APRIL: a tutorial on B cell survival [J]. Annual Review of Immunology, 2003, 21(1): 231-264.
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[3] Hatzoglou A, Roussel J, Bourgeade M F, et al. TNF Receptor Family Member BCMA (B Cell Maturation) Associates with TNF Receptor-Associated Factor (TRAF) 1, TRAF2, and TRAF3 and Activates NF-?B, Elk-1, c-Jun N-Terminal Kinase, and p38 Mitogen-Activated Protein Kinase [J]. The Journal of Immunology, 2000, 165(3): 1322-1330.
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