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Nature重磅:猎杀癌细胞基因名单发布!揭秘628个抗癌药物靶点

浏览次数:364      日期:2019年04月18日 14:12

 

 

癌症每年威胁数千万人的生命健康,传统化疗会攻击全身,导致不必要的副作用,如脱发、恶心和疲劳。
在癌症治疗研究中,科学家和制药公司一直在努力探索新的靶向疗法,靶向治疗可选择性地杀伤癌细胞,而对健康组织不产生影响。新靶向药物研发在开始阶段选择良好的药物靶点被视为药物研发最重要的一环。近几年,CRISPR已成为用于肿瘤药物靶点发现的独特工具,可用来突变、抑制或激活任何目标人类基因。

 

 
 
 

 

4月10日,来自英国Wellcome Sanger研究所等机构由Mathew Garnett和Kosuke Yusa领衔的团队在Nature杂志上报道了一项重大研究成果:
利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,研究人员敲掉了横跨30个癌种的324种癌细胞系中的18009个基因,并开发出一种可优先考虑现有癌症药物靶点和发现新靶点的基因评分计算框架。利用该评分策略,研究团队最终确定了628个独特的优先靶点,包括泛癌靶标基因和癌症类型特异基因。

 

该最新研究中所描述的CRISPR筛选方法可以通过促进新的、多样化和更有效的癌症药物靶点组合,为药物开发的初期阶段提供信息。
这也是科学家首次实现从基因组规模的水平上,以数据驱动的方式,寻找有效的抗癌靶点。
 
 
为全面记录癌细胞生长或适应性所需的基因,研究人员首先在339个癌细胞系中,针对18,009个基因进行了CRISPR适应性筛选。经过质量控制,该研究最终分析数据来自30种不同癌症类型19种不同组织的324个细胞系,包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见癌症和卵巢癌、胰腺癌等癌症类型。
根据获取的基因数据,研究人员在每个细胞系中平均发现1,459个适应基因,其中41%的靶点基因在一种或多种细胞系中具有适应性效应。经过分析,83%具有适应效应的靶点基因可在约50%的癌细胞系中诱导依赖性。
▲目标优先级框架
 
经过初步的筛查,研究人员确实得到了不少目标基因,不过初步的结果并不能说明哪些基因更适合作为抗癌靶点。
为获得特定环境下的适应基因清单,研究人员开发了一个计算框架,为每个基因分配一个优先级分数,以排除可能具有潜在毒性的不良靶点基因、核心适应基因以及未表达或纯合缺失的基因。每个基因70%的优先级评分来自不同依赖细胞系的CRISPR实验证据,其依据是适应效应的大小、适应性缺陷的重要性、目标基因表达、目标基因突变状态和同一通路的其他适应性证据。
利用该评分策略,每个基因分配了一个范围从0到100的优先级分数。经过进一步的分析,排除那些有潜在毒性的靶点,科学家终于生成了一个包含628个基因的“猎杀癌细胞基因名单”,包括泛癌靶标基因和癌症类型特异基因。
“猎杀癌细胞基因名单”

其中有457个基因(74%)只出现在一种(56%)或两种(18%)癌症类型中。而且,在这些基因里面,有120个(19%)至少有一个相关联的生物标志物,因此它们成为药物靶点的可能性要更大一些。
▲ 靶点(上面一行)和对应的生物标志物(下面一行)
 
随后,研究人员根据药物开发的可操作性将确定的优先靶点分为三组

 

第一组已批准抗癌药的靶点或临床前研发中批准的抗癌药物或化合物的靶点组成,共计40
第二组由在临床研发中没有药物但有证据支持目标可操作性的靶点组成,共计277
第三组由目前没有在研药物,甚至连支撑的证据都少有的靶点组成,共计311

 

 
研究结果显示第一组优先靶点中富含蛋白激酶,突出了该类靶点药物开发的焦点。此外,与第二、三组相比,第一组靶点的功能更加多样化。第二组很有可能是通过传统模式即可处理的新靶点,是药物研发的优先候选靶点。
该研究还证实了WRN解旋酶是MSI类型癌症的一个有潜力的靶点。WRN在DNA修复、复制、转录和端粒维持中具有不同的作用。在细胞水平以及模式小鼠身上证实,WRN和MSI是一对“合成致死”的好搭档。
文章作者Francesco Iorio博士说:“为了让新药在临床试验的最后阶段获得最大的成功机会,在药物开发过程的开始阶段选择最佳和最有前景的药物靶点是至关重要的。
“这是我们第一次以数据驱动的方式,在基因组水平上提供指导,为开发新的抗癌药物提出新的治疗目标。
新开发的靶点优先级评估系统可以缩小研究范围,有助于提高药物研发成功率。而这一项巨大的工作,旨在识别不同癌症中存在的所有靶点,以便科学家利用这些信息为下一代精确癌症治疗提供证据支持。

 

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明星靶点:AKT1
AKT1基因编码的是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)依赖的机制被胞外信号激活。AKT则是PI3K/AKT信号通路中核心因子,PI3Ks能特异性磷酸化磷脂酰肌醇(PI)的3位羟基,产生第二信使肌醇类物质如PIP3,PIP3可促使AKT转移到细胞膜上并被PDK1/PDK2活化,活化的AKT重新定位到细胞质、细胞核或细胞内其它部位,磷酸化大量的底物蛋白,进而调节细胞的功能,异常活化的AKT会导致肿瘤发生。

(CSB-PA15905A0Rb )
种属反应性:Human  
应用范围: ELISA, WB, IHC, IF, IP

 

 

 

明星靶点:HDAC1
HDAC1 该基因编码E-钙粘蛋白(E-Cadherin)是钙依赖性细胞粘附蛋白,属于钙粘蛋白家族成员,CDH1基因参与调节细胞粘附、迁移和上皮细胞增殖,其功能缺失导致细胞更容易侵袭与转移,该基因的突变与胃癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌和卵巢癌密切相关。

(CSB-PA17869A0Rb )
种属反应性:Human  
应用范围: ELISA, IHC, IF, ChIP

 

 

 

明星靶点:TYMS
TYMS(thymidylate synthase)基因编码的胸苷酸成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶,是肿瘤生长的重要因子,同时它也是5-FU发挥细胞毒性作用的目标酶。
 
(CSB-PA025393LA01HU)
种属反应性:Human  
应用范围:ELISA, WB, IF, IP

 

 

 

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本文参考信息来源:
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1103-9
本文头图基于CCO协议引用,内容图片来源:
Nature: Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens
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